大蒜素治疗肝病的药理机制

刘清华，王璐璐

(石河子大学医学院第一附属医院，新疆石河子832008)

大蒜素又名大蒜新素，化学名二烯丙基三硫化物，是大蒜的主要有效成分。研究证明，大蒜素具有多种药理作用，包括抗病原微生物、抗寄生虫、抗肿瘤、降胆固醇、抗血小板聚集、降血压等。目前大蒜素已经用于治疗微生物感染、消化系统疾病等，并在肝病(如病毒性肝炎、脂肪肝、肝癌、药物性肝炎、缺血再灌注肝损伤、肝纤维化、自身免疫性肝炎等)的治疗中显示出潜在的疗效。现将大蒜素治疗肝病的药理机制综述如下。

1 病毒性肝炎

病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病，其中乙型肝炎最为常见，但目前尚未见大蒜素抗乙肝病毒的相关报道。大蒜素对柯萨奇病毒、轮状病毒及巨细胞病毒(MCMV)等均有破坏抑制作用，其机制可能与抑制相关病毒复制，恢复被病毒破坏的机体免疫系统功能，减轻机体免疫反应带来的病理损伤有关。崔雯等［1］用大蒜素进行小鼠体内抗MCMV性肝炎的研究中发现，给予大蒜素治疗的小鼠肝脏病理改变程度较模型组轻，其sALT值亦较低，肝组织切片内的β-gal染色阳性率亦较低，初步说明大蒜素在小鼠体内具有抗MCMV的作用。

2 原发性肝癌

原发性肝癌是肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。近年来，有关肝癌的生物学及免疫特性研究进展迅速，肝癌复发和转移机制涉及某些癌基因及酶的作用。大蒜素具有抗肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡的生物学作用，并具有预防肿瘤的药理作用［2］。研究表明，大蒜素对包括肝癌在内的多种肿瘤均有明显抑制作用，并可通过增强免疫力而发挥抗肿瘤作用，而且这种抑制作用对机体几乎没有不良反应。抑制肝癌细胞生长、促使其凋亡的是大蒜素抗肝癌的重要途径之一。大蒜素能提高恶性肿瘤患者的淋巴细胞免疫功能，通过细胞免疫和体液免疫直接或间接杀死肿瘤细胞。部分实验研究表明大蒜素尚具有抗遗传毒性的作用。

3 脂肪性肝病

脂肪性肝病是指脂肪在肝脏过度沉积的临床病理综合征，其主要发病机制涉及肝脏脂质代谢的合成、降解和分泌失衡，导致脂质(尤其是甘油三酯)在肝细胞内的异常沉积。大蒜素有显著的调节血脂效应，其作用机制包括:一方面促进脂蛋白之间的代谢与转化，另一方面抑制肠道对胆固醇的吸收、减少肝脏胆固醇的合成、促进血清和肝脏甘油三酯的分解。有报道显示，在高脂饮食所致大鼠肝损伤模型中，较单用非诺贝特组，大蒜素联合非诺贝特治疗可明显提高HDL水平，降低血清ALT和AST水平，改善肝细胞脂肪变性［3］。对于酒精性脂肪肝，曾涛等报道，大蒜素可有效预防乙醇引起的急性肝损伤［4］。吴惠文等［5］发现，大蒜素可降低高脂饮食慢性肝损伤模型大鼠的血清ALT、肝脏MDA及甘油三酯水平;减轻肝细胞脂肪变性或炎症细胞浸润。该研究提示，大蒜素对高脂饮食致大鼠肝慢性损伤有明显保护作用。其机制可能是通过调节肝脏枯否细胞对细胞因子的分泌来实现的［6］。

4 药物性肝病

药物性肝病是指药物或其代谢产物引起的肝脏损害。其致病机制包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。邢国振等［7］研究大蒜素对二甲基甲酰胺(DMF)致小鼠急性肝损伤的影响，发现大蒜素各剂量组小鼠血清ALT、AST和LDH活性与模型组比较显著降低，肝脏组织病理损伤明显减轻，GSH/GSSG比值增高，MDA含量下降，提示大蒜素对DMF所致的小鼠急性肝损伤具有预防作用。此外，大蒜素对小鼠CCl4引起的急性化学性肝损伤有预防作用;对扑热息痛、可卡因所致小鼠肝损伤亦表现出保护作用［8］;在半乳糖胺/脂多糖诱导的大鼠肝炎模型中，大蒜素可有效抑制脂质过氧化。

5 缺血再灌注肝脏损伤

缺血再灌注损伤是指组织器官在缺血后再灌注，不但不能使组织器官功能恢复，反而加重功能障碍和结构损伤的现象。机体内许多组织器官如心、肾、肝、肺等均可发生再灌注损伤。自由基的作用和细胞内钙超载是其重要的发病环节。大蒜素具有较强的抗氧化作用和抗肝毒性作用。动物实验发现，大蒜素对大鼠肝脏缺血再灌注损伤有一定的保护作用。商文刚等［9］通过建立大鼠缺血再灌注肝脏损伤模型，模型组大鼠给予大蒜素处理后，血清中ALT、AST、LDH及肝组织中MDA含量均降低，而SOD活性增高，提示大蒜素对大鼠肝脏缺血再灌注损伤有一定的保护作用。Horev-Azaria等发现，大蒜素能够提高血管内皮细胞中谷胱甘肽的含量，其机制与上调表达硫氧还蛋白还原酶、增强细胞抗氧化功能有关［10］。大蒜素对肝脏氧化应激损伤具有保护作用，具有潜在的抗缺血再灌注肝脏损伤治疗价值。

6 肝纤维化

肝纤维化是肝硬化的早期阶段，以Ⅰ型胶原为主的细胞外基质过度沉积是肝纤维化的基础，而肝星状细胞是形成肝纤维化的主要细胞。肝硬化迄今仍缺乏有效的治疗药物。体外研究初步表明，大蒜素具有抗纤维化作用，与降低细胞外基质含量有关。大蒜素作为天然药物来源的单体化合物，具有较强的抗氧化作用和抗肝毒性作用。既往体内动物研究表明，大蒜素对肝纤维化等肝脏炎性损伤具有保护作用，具有潜在的抗肝纤维化价值。国内学者朱兰香等［11］建立二甲基亚硝胺诱发大鼠肝纤维化模型，给予大蒜素干预治疗，结果显示，大蒜素能明显降低大鼠血清ALT、AST水平，降低血清甘油三酯、胆固醇水平，提高血清白蛋白含量。病理学检查及电镜结果表明，肝细胞坏死、空泡变性、炎症细胞明显减少，坏死明显减轻，呈一定的剂量依赖关系;Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、透明质酸等胶原含量较对照组明显下降。表明大蒜素对肝纤维化有防治作用。其机制可能与抑制活性氧介导的信号转导途径有关［12］。

7 自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎是一种病因不明的肝慢性炎症。目前认为其发病机制与遗传有关。体液免疫和细胞免疫均参与了自身免疫性肝炎的发病过程。氧化损伤是炎症发生、发展中的一个重要因素。氧自由基清除系统功能的降低或丧失，可造成氧自由基介导的细胞损伤。大蒜素具有免疫调节与抗氧化的作用，有可能通过免疫调节相关机制对自身免疫性肝炎产生间接的影响，但此作用有待进一步研究证实。

综上所述，大蒜素对肝脏相关疾病具有确切的药理作用及较高的安全性，有望在肝病治疗领域体现积极的临床治疗价值。

［1］崔雯，董永绥．大蒜素抗鼠巨细胞病毒性肝炎的实验研究［J］．华中科技大学学报:医学版，2002，31(6):680-681．

［2］Wang Z，Liu Z，Cao Z，et al．Allicin induces apoptosis in EL-4 cells in vitro by activation of expression of caspase-3 and-12 and up-regulation of the ratio of Bax/Bcl-2［J］．Nat Prod Res，2012，26(11):1033-1037．

［3］Li W，Wang D，Song G，et al．The effect of combination therapy of Allicin and fenofibrate on high fat diet-induced vascular endothelium Dysfunction and liver damage in rats［J］．Lipids Health Dis，2010，9:131．

［4］曾涛，张翠丽，王倩，等．大蒜油与大蒜素对急性乙醇性肝损伤预防作用比较［J］．毒理学杂志，2008，22(3):197-199．

［5］吴惠文，吴惠琴，郝晋慧．大蒜素对高脂饮食致大鼠肝慢性损伤的影响［J］．胃肠病学和肝病学杂志，2007，16(2):174-176．

［6］吴惠文，郝晋慧．大蒜素对大鼠肝损伤细胞因子保护作用［J］．中国公共卫生，2007，23(5):539-540．

［7］邢国振，贾凤兰，阮明，等．大蒜素对二甲基甲酰胺致小鼠急性肝损伤的预防作用［J］．中国工业医学杂志，2008，21(3):144-147．

［8］邢国振，贾凤兰，阮明，等．大蒜素对可卡因致小鼠急性肝损伤的防治作用［J］．中国药理学与毒理学杂志，2008，22(4):284-290．

［9］商文刚，邰升．大蒜素对大鼠缺血再灌注肝脏损伤的保护作用［J］．齐齐哈尔医学院学报，2008，29(8):903-904．

［10］Horev-Azaria L，Eliav S，Izigov N，et al．Allicin up-regulates cellular glutathione level in vascular endothelial cells［J］．Eur JNutr，2009，48(2):67-74．

［11］朱兰香，刘世增．大蒜素对实验性大鼠肝纤维化的作用研究［J］．中华消化杂志，2003，23(7):441-443．

［12］Liu C，Cao F，Tang QZ，et al．Allicin protects against cardiac hypertrophy and fibrosis via attenuating reactive oxygen species-dependent signaling pathways［J］．J Nutr Biochem，2010，21(12):1238-1250．