放射性核素治疗肿瘤骨转移进展

陈文举，刘艳芳

骨转移癌为原发性骨肿瘤的35～40倍，是最常见的骨肿瘤，也是人体恶性肿瘤的常见并发症之一。放射性核素对广泛性骨转移引起的顽固性骨痛有明显的优势，不仅能减轻疼痛，且对转移灶还有一定的治疗作用。现综述如下。

1 肿瘤骨转移概述

1.1 肿瘤骨转移的发病特点及治疗方法 恶性肿瘤骨转移率为18%～90%，发生率占全身转移性肿瘤的15%～20%，仅次于肺转移和肝转移，居第三位。有研究显示：原发灶以乳腺、肺、前列腺、肾及甲状腺等恶性肿瘤最为常见，约占所有病例的80%[1]，50%以上的肺癌患者会发生骨转移[2]，高达70%的乳腺癌和前列腺癌患者可发生骨转移[3]，常见转移部位是脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端，常为破骨与成骨混合性。有人将不同原发性肿瘤骨转移形象概括为：前列腺癌（成骨99%＋破骨 1%）、乳腺癌（成骨 70%＋破骨30%）、肺癌（成骨30%＋破骨70%）[4]。临床上常用的治疗方法包括化疗、放疗、手术治疗、放射性核素治疗、双膦酸类药物治疗、内分泌治疗、镇痛治疗等[5]。

1.2 肿瘤骨转移的疼痛及恶化机制[3]当出现骨转移时，肿瘤细胞释放破骨细胞激活因子，刺激破骨细胞增加骨质吸收，引起溶骨破坏；同时肿瘤细胞分泌致痛介质（前列腺素，乳酸等），使患者出现顽固性疼痛；或肿瘤浸润并蔓延至神经支配丰富的骨膜，或肿瘤机械压迫导致骨组织变薄，或肿瘤从骨组织扩散至神经组织导致疼痛。

在生理条件下，成骨细胞和破骨细胞间的相互协调保持骨的完整性与重塑性。骨转移时，肿瘤细胞与骨细胞间的相互作用，抑制细胞核因子κB受体活化因子配基 （recep to activator of NF-κ B ligand，RANKL）细胞信号通路及成骨细胞可溶性骨保护素（osteop rotegerin，OPG）的表达，从而促进了破骨细胞的骨吸收作用。同时，骨基质组织中所富含的胰岛素样生长因子-Ⅰ （insulin-link growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）、 转化生长因子-β （transforming growth factor-β，TGF-β）、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）和成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）等被释放进入骨髓微环境中，促进了骨转移的发生、发展。而转移部位炎性反应聚集的T细胞和巨噬细胞亦表达肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、 白细胞介素-Ⅰ（inter leukin-Ⅰ，IL-Ⅰ）等炎性介质，又促进了成骨细胞RANKL的表达，进而活化破骨细胞，加剧骨转移的进程。

2 放射性核素治疗肿瘤骨转移的作用机制

放射性核素对骨转移疼痛具有较高的缓解率，可能与以下几个方面有关：①放射性核素释放的射线对肿瘤细胞可起到持续性放疗作用，通过细胞周期的再分布，将重新分布至G2期及M期的肿瘤细胞杀死，因此能够不断地杀伤肿瘤细胞，从而具有较高的肿瘤细胞杀灭率，对预防新骨转移病灶的出现也有一定作用；②连续低剂量放疗抑制肿瘤细胞的有丝分裂，导致肿瘤细胞集聚于G2期，降低了肿瘤细胞的再增殖率；③持续低剂量放疗降低了肿瘤细胞亚致死性损伤和潜在致死性损伤的修复率；④近距离放疗时，乏氧细胞的放射防护抗性降低，同时在持续低剂量照射条件下乏氧细胞发生再氧合，从而增加了对放射损伤的敏感性。

其镇痛作用主要机制可能与下列因素有关：①高剂量的辐射效应可使瘤体组织坏死，体积变小，从而缓解由骨膜受累或骨间质压力增加而引起的癌性骨痛；②低剂量辐射效应抑制引起疼痛的化学物质如前列腺素、缓激肽的分泌，从而使机体免疫力得以增强，同时还能抑制肿瘤细胞的增殖；③射线破坏肿瘤组织周围的痛觉传出神经而镇痛。

3 放射性核素治疗骨转移瘤的优点

放射性核素具有如下优点：①放射性核素辐射距离只有几毫米，组织剂量遵循距离反平方定律，随距离增加组织剂量迅速下降，靶区与正常组织的剂量比增加，从而可以最大限度地杀伤肿瘤组织并保护正常组织；②反射性核素释放的射线能量较低，易于防护，不易产生过热点而损伤主要脏器；③治疗骨转移癌的放射性核素具有亲骨性，静脉注射后定向浓聚在转移部位，治疗方法简便，不良反应少，明显减少了并发症的发生。

4 临床常用的放射性核素

目前临床中经常使用的是153钐-乙二胺四甲基磷酸（153Sm-EDTMP）和89氯化锶（89SrCl2），均可定向集聚于骨转移病灶，使病灶缩小或消失、缓解疼痛、预防病理性骨折的发生。

4.1153Sm153Sm物理半衰期为46.3 h，衰变时发射β射线和γ射线，β射线能量为0.81 MeV，γ射线能量为 0.103 MeV。153Sm-EDTMP在体内稳定，于成骨活跃部位明显浓聚，骨肿瘤转移部位与正常骨组织摄取比为4∶1～17∶1，疗效持续时间3～8周，在体内组织射程仅为3 mm，对周围组织影响较小，对骨髓损伤较轻，从血中清除较快，6 h排泄基本完成，软组织摄取低[6]。153Sm同时还发射低能γ射线，故可同时进行体外骨显像，了解病灶部位、数量，治疗前后对比观察。

153

Sm-EDTMP直接吸附在转移病灶上，一方面153Sm的标记化合物EDTMP能被骨骼的羟基磷灰石晶体所吸收，抑制破骨细胞的活性，抵抗骨质吸收和破坏，起到减轻疼痛的作用；另一方面153Sm释放β射线对肿瘤组织进行照射，导致肿瘤细胞坏死，以达到控制病情乃至消除转移癌灶。

根据国内外多家医院报道：153Sm-EDTMP镇痛总有效率均超过80%，通常缓解期在4～35周，有的达1年以上，为提高疗效有人将153Sm-EDTMP与90Y-EDTMP联合应用，尤其骨髓细胞瘤效果最为明显[7，8]。骨转移情况分类结果显示，多发病灶镇痛效果最佳，弥漫性病灶则镇痛效果较差。

有研究显示：153Sm-EDTMP镇痛效果与患者治疗前疼痛程度并无密切关系，同原发肿瘤类型有关[9，10]；另有文献报道：153Sm-EDTMP镇痛效果与原发癌的病理类型有关，成骨性骨转移瘤的治疗作用较溶骨性骨转移的治疗效果明显[11]。

153Sm-EDTMP主要不良反应为骨髓抑制 （白细胞和/或血小板减低），均属轻度的血液学毒性反应，影响是暂时、可逆的，约于治疗后4～6周恢复。

4.289Sr89Sr是一种亲骨性核素，仅发射β射线，最大能量为1.46 MeV，半衰期为50.5 d。89SrCl2的生物化学特性类似于钙，静脉注射后会很快聚集于成骨细胞组织中，30%～80%与骨组织结合，在骨转移灶的聚集量是正常组织的2～25倍[12]，在正常骨的生物半衰期为14 d，在转移灶内的生物半衰期>50 d[13]，疗效持续时间3～6个月[14]，在组织中最大穿透能量为8 mm，静脉注射后48 h，尿中排泄量少于10%，10 d后在骨肿瘤部位积聚达高峰，以后非常缓慢下降，90 d后在骨转移灶内滞留量仍可达20%～88%[15]，10%通过肾脏排泄，其余经胆管排泄。

大量研究表明：89SrCl2对前列腺癌和乳腺癌所致骨转移骨痛效果最佳，总有效为80%～89%，有10%～18%的患者疼痛完全消失，而且对骨转移肿瘤灶有显著的治疗作用[16，17]。89SrCl2对各种癌症尤其是病理类型为腺癌引起的转移灶伴骨痛具有良好效果。89SrCl2还能有效降低肿瘤标志物（如碱性磷酸酶和前列腺特异抗原）的水平，减少新的转移灶的发生[18，19]。

欧阳伟等[20]利用89SrCl2治疗无骨痛的多发性转移瘤，总有效率为74.0%，且提示89SrCl2早期治疗可能对骨转移灶更为有利。

89SrCl2主要不良反应为白细胞降低，但绝大多数患者为轻度降低，且可恢复正常，无需特别处理。

据文献报道：89SrCl2与153Sm-EDTMP的姑息镇痛疗效与病理类型密切相关，成骨代谢为主的骨转移灶疗效明显好于溶骨代谢为主的骨转移灶[21]。

张王峰等[22]对比研究放射性核素153Sm-EDTMP与89SrCl2治疗肿瘤骨转移疼痛，均可取得较高有效率，3种常见肿瘤有效率从高到低分别前列腺癌、乳腺癌、肺癌，起效时间、持续时间及治疗花费均有显著性差异，应结合患者具体情况选用。

4.3 其它放射性核素 陈永富等[23]对40例不同肿瘤来源骨转移患者的52个病灶性125I粒子永久植入治疗，镇痛有效率为92.5%，总缓解率为92.5%。

高秀丽等[3]对反射性核素188Re、111In、223Ra在肿瘤骨转移治疗进展方面进行了综述，显示其在抑制肿瘤细胞增殖、控制和消退肿瘤中有独特作用。

5 放射性核素联合其它方法的综合治疗

肿瘤引起的疼痛往往是多因素的，骨转移不是惟一的或主要的因素，因此肿瘤患者的疼痛治疗需要多学科的合作，有计划合理地采用不同学科的有效治疗手段，方能达到最满意的治疗效果。

一般认为，放射性核素是用来杀灭G0期的癌细胞，至于S期的，尤其是增值速度很快的癌细胞，如肺癌，还需要化疗的配合治疗，才能取得较好疗效。

双膦酸盐是临床治疗某些癌症骨转移相关并发症的基础治疗药物，抑制破骨细胞活性，减少病理性骨吸收，对溶骨性骨转移治疗效果好。有学者研究了153Sm-EDTMP联合双膦酸盐治疗骨转移的效果，发现二者联合能提高核素的镇痛作用，减少核素骨髓抑制的发生率，达到取长补短、协同抗癌的作用，从而提高患者的生活质量[24]。临床研究表明，153Sm-EDTMP联合系统放、化疗不仅在治疗骨转移瘤疼痛、骨病变修复方面有较好的疗效，还能控制其它脏器转移，他们认为，只要患者的外周血象及全身状况允许，在治疗骨转移瘤的同时也可以配合全身化疗及放疗[25，26]。庞雁等[27]对478例肺癌多发骨转移患者，采用89Sr、帕米膦酸二钠和放疗3种方法进行联合治疗，疼痛缓解率为82.4%，总有效率59.4%。

综上所述，可见，放射性核素及其各种标记药物不仅能够有效地缓解骨转移所致的骨痛，而且展现出传统疗法所没有的抗肿瘤细胞增殖的作用，结合其它治疗还可进一步提高疗效。但它也对部分骨转移癌患者无效，究其原因除与个体的疼痛阈值及心理因素有关外，还可能与下列因素有关：原发肿瘤的类型（如恶性畸胎瘤、消化管肿瘤等所致的骨转移对治疗敏感性差），患者本身病情较重 （如已有多脏器的转移、病灶范围过大或已有病理性骨折），患者不仅是骨痛且伴有其它软组织病变引起的疼痛及神经被侵犯或受压，骨肿瘤中的肿瘤乏氧细胞对射线不敏感，加之药物在骨肿瘤部位的积聚量存在差异等都可能影响疗效，其确切原因还有待于进一步的探索。相信随着对放射性核素抗肿瘤效应认识的不断深入以及新的放射性核素应用到临床，将有望在治疗机制、方式以及提高疗效上取得突破性进展，促进核素治疗技术的发展和在临床的推广应用。

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