慢性肾脏病患者贫血治疗的最佳时机及血红蛋白稳态的重要性

慢性肾脏病(CKD)在我国的发生率已达10.8%，贫血是CKD常见的并发症之一，随着肾功能的减退，贫血的发生率逐渐增高，重组促红细胞生成素(rHuEPO)的应用极大改善了CKD患者的贫血状况。但是临床在应用rHuEPO的过程中，仍存在许多问题。何时是CKD患者接受EPO治疗的最佳时机？目标血红蛋白(Hb)的范围？如何进行维持治疗以避免Hb波动？不同类型rHuEPO(α型和β型)治疗的优缺点？哪些因素会影响到EPO的临床疗效？本文就EPO治疗的最佳时机及保持Hb稳态的重要性，介绍一些个人观点和临床经验。

CKD患者何时适宜接受EPO治疗，即EPO治疗的最佳时机，是一个经久不衰的话题。贫血的定义是成人和>15岁的青少年Hb<130 g/L(男性)或<120 g/L(女性)，且受年龄、性别、区域等因素的影响。我国人群中贫血的发生率超过20%，当男性患者Hb<120 g/L[红细胞比容(Hct)<37%]或女性患者Hb<110 g/L(Hct<33%)时，需要寻找贫血的原因。

研究EPO的治疗时机与目标Hb密不可分。在过去十多年中，Hb的平均治疗目标已由<100 g/L改为>120 g/L。1997年，KDOQI将贫血的治疗目标定为Hb 110～120 g/L(Hct 33%～36%)。但是Hb的升高，并未给患者预后带来相应的益处，有研究表明，高水平的目标Hb(135 g/L)带来的全因死亡、内瘘血栓、难治性高血压及心梗的发生率明显高于低水平的目标Hb(115 g/L)，而更低的目标Hb (90 g/L)对终点事件亦有负面影响。所以，对CKD贫血患者而言，目标Hb既不能过高，也不能太低。因此，2012年，KDIGO指南中将成人非透析CKD患者EPO开始治疗的时机定为Hb<100 g/L；而透析的CKD 5期患者治疗时机为Hb<90 g/L；若想提高生存质量(QOL)，也可从100 g/L开始治疗。在KDIGO指南中，强调了个体化治疗原则，虽未指明目标Hb，但是明确指出Hb维持在115 g/L左右，最高不得>130 g/L。

据个人经验， CKD患者贫血治疗除了需要个体化管理外，还要寻找贫血的原因。对中国CKD贫血患者，EPO的初始治疗时机以Hb<90 g/L为宜，这主要与经济原因有关；其次，对于Hb<100 g/L的患者，首先要去除或改善可逆因素，如缺乏铁剂、叶酸或维生素，营养不良，感染，药物相互影响或透析不充分等；最后，要避免片面追求过高的目标Hb而带来的不良反应。

Hb波动近年来逐渐引起人们的重视。CKD贫血患者经过积极治疗，大多数能很快达到目标Hb，但是后续治疗过程中，Hb往往波动较大，无论是CKD患者还是透析患者均普遍存在。Hb循环是指Hb围绕目标值上下波动，8周以上Hb变化幅度超过15 g/L。>90%的透析患者存在Hb循环现象。

Hb波动影响携氧能力，导致组织供氧产生波动，最终引起器官功能异常和损伤，同时自主神经系统紊乱也是其危害的重要因素。多项研究表明Hb波动会导致肾功能恶化、心血管事件风险及住院率增加，最终导致死亡率增加。

Hb波动受多种因素影响，除了药物相关因素(EPO的剂量和频次、铁剂治疗)，患者自身因素(年龄、感染、输血、住院和因心血管事件入院)及临床实际操作等因素影响Hb波动，导致各中心之间评估Hb水平有差异。新近引入Hb变异度(Hb-Var)的概念，也就是余额标准差。通过对34 963例透析的终末期肾病患者Hb变化与死亡风险之间相关性进行评估，结果发现，Hb-Var每上升10 g/L，死亡率增加33%，即使校正了Hb的绝对数和Hb的变化趋势后，Hb-Var与死亡率之间的相关性仍存在。

因此，无论是透析患者还是非透析患者，都应尽量减少Hb波动，理想的Hb波动范围应该不超过15 g/L，KDIGO推荐Hb的维持目标在115～130 g/L；儿童在110～120 g/L。因此，CKD贫血患者在EPO初始治疗达到目标Hb后，应根据Hb的水平，个体化调整EPO的剂量和频次，以获得稳定的Hb水平。

除了及时调整EPO的剂量和频次外，还需要纠正其他的可逆因素(如感染、营养因素)；为避免Hb波动，长效红细胞生成刺激剂(ESAs)也是较好的选择。保持Hb的稳定性，定期监测Hb是必不可少的。未透析的CKD患者和腹膜透析患者至少每3月监测一次Hb，而血液透析患者至少每个月监测一次Hb。事实上，真正做到上述监测频次的患者并不多，多数临床医师对Hb波动的危害性认识不够，往往只重视治疗结果。因此，我们建议每1～3月监测一次Hb，并及时调整EPO的剂量和频次，使Hb波动在110～125 g/L，以获得长期稳定的Hb。

总之，正确合理地使用EPO，使CKD贫血患者获得对相对较低的目标Hb及波动范围较小的Hb，不仅能保持稳态的Hb，获得最佳的临床疗效，且有利于患者远期的存活率，降低全因死亡率。