DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者胰岛功能的影响

刘 肖 史丽萍

(河北联合大学附属开滦医院 河北唐山 063000)

随着全球糖尿病患病率的逐年升高，科学家们对糖尿病病理生理的研究也不断深入，人们发现2型糖尿病是一种由基因、环境等多种因素影响的缓慢进展的慢性代谢性疾病［1］，相应的针对各种途径的降糖药物亦层出不穷。二肽基肽酶-IV抑制剂(即DPP-4抑制剂)作为由肠促胰岛素衍伸而来的新型口服降糖药物不仅能够改善患者高血糖状况，还能促进胰岛β细胞增殖，使糖尿病的治疗水平达到一个新的高度。

1 胰岛细胞功能与2型糖尿病的关系

糖尿病是一种由于胰岛素分泌不足或作用缺陷而引起的以血糖升高为特点的多重代谢异常性疾病。在2型糖尿病的发病过程中，胰岛素分泌不足即胰岛β细胞功能受损发挥着至关重要的作用。研究表明，在2型糖尿病患者发现血糖升高的初期，胰岛β细胞损失已达到50%。随着病情进展，血糖、血脂的升高导致胰岛β细胞的破坏继续增加，形成恶性循环，糖尿病并发症的发生也与之密切相关。英国糖尿病前瞻试验(UKPDS)研究［2］显示，即使血糖控制理想也并不能阻止胰岛β细胞功能的衰竭。因此，除了控制血糖外，保护胰岛β细胞至关重要。

2 传统降糖药物治疗2型糖尿病的局限性

关于2型糖尿病的治疗方法，是在饮食和运动不能控制的基础上才开始应用药物治疗。传统的降糖药物包括促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类)、双胍类、噻唑脘二酮类、a-糖苷酶抑制剂和胰岛素制剂。尽管这些药物经过多年临床观察能够有效地控制血糖，但却并不能有效地阻止或者延缓疾病的进展，并且都因相应的副作用而不适用于所有人群。低血糖即为应用促胰岛素分泌剂和胰岛素制剂的主要副作用，并且以长效药物尤为明显。主要用于降低餐后血糖的a-糖苷酶抑制剂虽然没有低血糖和体重增加的风险，但其腹胀、排气等胃肠道反应使得许多患者不能应用。在新的中国2型糖尿病指南中已将二甲双胍列为一线首选药物，但其胃肠道反应及肝肾功能不全者禁用亦限制了其应用范围。而在所有的传统降糖药物中，噻唑脘二酮类能够改善胰岛β细胞的功能，但其增加体质量和水肿的副作用仍然限制了其应用，并且在一项临床研究的meta分析结果显示罗格列酮可能会增加心梗及心血管病死率［3］，这亦使其受到了较为严格的限制。

3 肠促胰岛素类降糖药物-DPP-4抑制剂的治疗潜能

3.1 DPP-4抑制剂的作用机制 早在20世纪60年代，Perley［4］等人发现，即使在相同的血糖浓度下，口服葡萄糖后刺激胰岛β细胞分泌的胰岛素量多于静脉给予葡萄糖后分泌的胰岛素量，提示肠道可能会释放对胰岛素分泌具有调节作用的因子。此后随着研究的不断深入，人们将此因子命名为肠促胰岛素，它主要包括GLP-1(胰升糖素样多肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽)［5］，其中GLP-1是目前被认为的最重要的肠促胰岛素，发挥着70% ～80%的肠促胰岛素活性。GLP-1由空肠、回肠和结肠黏膜的L细胞分泌，受进食和神经内分泌等多种因素调节，其受体遍布全身多个组织器官，发挥着多靶点、多效性的生物学功能［6］。研究发现，GLP-1与糖尿病相关的作用主要有:①葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，减少肝糖原输出，增加外周肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和储存，从而维持血糖平稳;②通过作用于中枢神经系统抑制食欲，并抑制餐后胃动力及胃肠分泌功能，延缓胃排空，从而减轻体重;③动物实验研究表明，GLP-1具有刺激β细胞分化和增殖的作用，并可抑制β细胞的凋亡，从而增加β细胞的功能和体积。Zinman［7］等人在研究中发现，Exenatide(艾塞那肽)10ug bid治疗16周后，稳态模型(HOMR)评估β细胞的功能上升了19%，而安慰剂组下降了6%，另外胰岛素敏感性在两组分别增加了23%和10%。这为GLP-1能够促进胰岛β细胞增殖、增加胰岛素敏感性提供了有力证据;④研究表明，GLP-1还具有保护心血管，控制血压和改善血脂的作用。我们知道，糖尿病患者出现冠心病风险的概率是非糖尿病者的2～4倍，因此GLP-1具有减少糖尿病心血管并发症的潜力。

虽然GLP-1功能强大，但天然GLP-1极易被人体内广泛存在的二肽基肽酶(DPP)-IV迅速降解，半衰期仅1～2min左右，而持续静脉或皮下给药在临床上又难以实现，因而如何维持其作用成为研究热点，其中除了GLP-1类似物成功上市外，针对其降解酶的DPP-4抑制剂亦取得了重大突破。DPP-4也称为CD26，是Hopsu-Havu和Glenner于1966年在小鼠肝脏匀浆中发现的，它是一种跨膜的丝氨酸蛋白酶，广泛存在于脑、肺、肾脏、肝脏、胰腺、肠道、血管内皮以及淋巴细胞等组织中，具有酶解作用。而DPP-4抑制剂具有与DPP-4天然底物相似的结构，可以竞争性结合到DPP-4的活性部位，抑制DPP-4的活性，从而发挥促进胰岛素分泌、减少胰高血糖素释放、抑制食欲、减慢胃排空、降低血糖、降压调脂、保护心血管等肠促胰岛素的作用。此外，DPP-4抑制剂对糖尿病患者胰岛β细胞的保护作用具有很大的治疗价值，能够很大程度上修复受损的胰岛细胞胰岛素的分泌。Pospisilik［8］等人以链脲佐菌素诱导DM雄性大鼠为研究对象，给予DPP-4抑制剂2/日，7周后免疫组化分析，结果显示给药组胰岛数目较对照组增加了35%，胰岛β细胞数量增加了120%，胰岛β细胞分数则增加12%。在相关动物试验中还观察到，长期使用DPP-4抑制剂，胰岛β细胞量呈剂量依赖性增加，β细胞体积恢复正常，血糖得到改善，并且在胰岛素含量增多的同时伴随着β细胞的分化和新生，这又充分证明了DPP-4抑制剂具有细胞保护作用。由此可见，除增强肠促胰岛素的活性外，DPP-4抑制剂亦具有强大的保护并刺激胰岛细胞再生的功能。

3.2 DPP-4抑制剂的临床应用 临床研究表明，单独应用DPP-4抑制剂可显著改善2型糖尿病患者HBA1C水平，降低患者空腹及餐后血糖，无明显低血糖及胃肠道反应，并且，当DPP-4抑制剂与传统降糖药物联合用药时，亦取得了较为满意的结果。①Ahren［9］等人在一项为期52周的实验中，将应用稳定剂量二甲双胍且HbA1c在7.0% ～9.5%之间的患者随机分为两组，分别给予50mg的(维达列汀)和安慰剂。52周后，Vildagliptin组HbA1c持续下降，安慰剂组则持续上升，二者差值-1.1%，差异显著。此外，研究证实，二者联用亦能改善胰岛β细胞功能、餐后C肽、胰岛素及胰高血糖素水平，同时不增加低血糖及体质量增加的风险，且二甲双胍联合中等剂量Vildagliptin效果更佳。②在与磺脲类联合用药方面，Hermansen［10］等人发现当单用格列美脲控制血糖效果不佳时，联用DPP-4抑制剂可显著降低患者糖化血红蛋白水平，且能显著降低患者低血糖及体重增加的风险，而将DPP-4抑制剂与二甲双胍联合应用的降糖效果较磺脲类联合二甲双胍者更佳。③具有水肿副作用的噻唑脘二酮类药物，Rosenstock J［11，12］等人在多项研究中发现，当其与DPP-4抑制剂联合用药时除改善血糖水平外，无明显增加外周水肿的风险，且低剂量的联合用药外周水肿和体质量增加的发生率更低，二者联合主要适用于慎用磺脲类与双胍类药物的患者以及肾功能不全的糖尿病患者。综上可知，DPP-4抑制剂是治疗2型糖尿病联合用药的良好选择。

3.3 DPP-4抑制剂的安全性评价 DPP-4抑制剂作为一项治疗2型糖尿病的新手段，口服给药，无需注射，研究表明，其具有内源性肠促胰岛素的众多优点，作用与Exenatide的疗效相当，也没有低血糖及恶心、呕吐等胃肠道的副作用，耐受性良好。但由于DPP-4广泛存在于人体中，其抑制剂还可以延长其他一些激素的作用例如P物质和神经肽Y可能引起神经源性炎症，神经肽Y可能引起血压升高，趋化因子可能引起增加炎症和变态反应，因此存在较多潜在的不良反应;此外，由于许多酶和因子的分子结构与DPP-4相近，若形成交叉抑制亦会引起许多不良反应，如抑制小鼠的DPP7可引起网状细胞减少［13］，而抑制细胞溶质酶DPP-8和DPP-9则会引起秃顶、贫血、脾大、血小板减少、多组织病变等毒性作用，但目前在相关研究中并未发现这些不良反应，还有待于长期的临床观察。

［1］Sladek R，Rocheleau G，Rung J，et al.A genpme-wide association study identifies novel risk loci for type 2 diabetes［J］.Nature，2007，445(7130):881

［2］UK Prospective Diabetes study(UKPD)Group.Intensive blood-glucose controlwith sulphonylureas or insulin comparedwith conv-entionl treatment and risk of complications in patientswith type 2 diabetes(UKPD33)［J］.Lancet，1998，352(9131):837

［3］Nissen S E，Wolski K.Effect of rosiglitazone on the risk of myocar-dial infarction and death from cardiovascular causes［J］.N Engl J Med，2007，356

［4］Perley MJ，Kipnis DM.Plasma insulin response to oral and intravenous glucose:studies in normal and diabetic subjects［J］.J ClinInvest，1967，46(12):1954

［5］Drucker D.Enhacing incretin action for the treatment of type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2003，26(14):2929

［6］Anini Y，Brubaker PL.Role of leptin in the regulation of glucagonlike peptide-1 secretion［J］.Diabetes，2003，52(2):252

［7］Zinman B，Hoogwerf B J，Duran Garcia S，et al.The effect ofadding ex-enatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlledtype 2 diabetes:a randomized trial［J］.Ann Intern Med，2007，146

［8］Andrew Pospisilik J，Martin J，Doty T，et al.Dipeptidyl peptidase IV nhibitortreatment stimulaites-cell survival and islet neogenesis in treptozotocin-induced diabetic rats［J］.Diabetes，2003，52(3):741

［9］Ahren B，Gomis R，Standl E，et al.Twelve-and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF 237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Care，2004，27:2874

［10］Hermansen K，Kipnes M，Luo E，et al.Sitagliptin Study 035 Group.Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，sitagliptin，in patients with type 2 diabetes mellitud inadequately controlled on glimepiride alone or glimepiride and metformin［J］.Diabetes Obes Metab，2007，9:733

［11］Rosenstock J，Brazg R，Andryuk PJ，et al.for the Sitagliptin Study 019 Group Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes:a 24-week，multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group study［J］.Clin Ther，2006，28:1556

［12］Rosenstock J，Baron MA，Camisasca RP，et al.Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2007，9:175

［13］LANKAS G，LEITING B，ROY R S，et al.Dipeptidyl peptidaseIV inhibition for the treatmentof type 2 diabetes:potential impor-tance ofselectivity overdipeptidylpeptidases8 and 9［J］.Diabe-tes，2005，54(10):2988