连续性血液净化技术治疗重症急性胰腺炎的进展

北京京煤集团总医院（102300）梁萌 封永顺

重症急性胰腺炎（severacute pancreatitis，SAP）是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）中病情较危重的一型，伴有全身炎症反应和多个器官功能的损害，死亡率高。SAP的传统治疗策略以外科手术治疗为主，但随着细胞因子、炎性介质、微循环障碍等学说的出现，其治疗策略也逐渐发展到手术与非手术并重，综合治疗和个体化治疗。其中，连续性血液净化技术（continuous blood purification，CBP）是SAP治疗中一项重要的手段，能够保持内环境平衡、改善脏器功能、清除炎症因子、重建机体免疫稳态、改善预后[1]，已成为治疗SAP中一项重要手段。

1 急性重症胰腺炎的发病机制

对于SAP发病机制，传统观点主要包括“胰酶消化学说”和“自由基损伤学说”。但临床观察发现，急性重症胰腺炎患者往往发展到全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）以及多脏器功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）阶段，最终导致死亡。因此，医学工作者提出了“炎症因子学说”、“胰腺微循环障碍学说”等理论。

1.1 炎症因子学说 国内外的研究结果证实，急性胰腺炎的病情演变过程为：局部表现→SIRS→器官功能障碍。杨正安[2]等对52例急性重症胰腺炎患者进行临床观察，其中30例急性重症胰腺炎Ⅰ级患者中有16例出现SIRS；22例急性重症胰腺炎Ⅱ级患者中有19例出现SIRS，据此认为，SIRS是急性胰腺炎由局部表现演变为器官功能障碍的中间环节。而引起SIRS的原因则是各种诱因引起的多种炎症因子的过度释放，其中主要包括IL-8、IL-6、TNF-α、血小板活化因子（PAF）、磷脂酶A2、花生四烯酸代谢产物等。这些细胞因子发生“瀑布样级联反应”，最终导致全身过度炎症反应而发生SIRS，而且随着全身炎症反应的进展，如发展到脓毒症（sepsis）阶段，促炎因子与抗炎因子出现了失衡，进而发展为免疫抑制。周虎[3]观察发现，SIRS患者血清中TNF-α含量高于对照组（P＜0.05）。尚东[4]等研究发现，SAP患者与轻症急性胰腺炎（MAP）患者比较，血清IL-8、IL-6等促炎因子水平明显下降，而IL-12等抗炎因子水平升高。余晨[5]等将SAP患者分为SIRS组和sepsis组，发现SIRS组单核细胞分泌的各种细胞因子均较正常人略高，有较活跃的分泌功能，且处于免疫活跃状态；而sepsis组单核细胞分泌的炎症因子TNF-α和IL-6明显低于正常人，但抗炎因子IL-10分泌量正常，说明此期患者为免疫抑制状态。由此看出，SIRS是各种炎症因子失衡导致的免疫激活与免疫抑制交替出现的状态，因此，若要阻断SAP的过程就要阻断SIRS，而阻断SIRS的方法就是要对各种炎症因子的失衡进行调节。

1.2 微循环障碍学说 研究显示，在SAP的过程中，心血管系统会出现相应的病理改变。由于SIRS导致心排血量下降，组织供氧不足以及利用氧的能力下降，因此而导致组织缺氧，出现微循环功能障碍。此外，SAP时机体存在着粒细胞过度激活和过度炎症反应，释放出大量的炎症介质，其中很多介质对微循环具有显著影响。王浩等[6]对24头牛黄胆酸钠注射的急性胰腺炎模型猪进行实验观察发现，造模后第6h、12h、24h、36h对照组全身血管阻力逐渐增加，而氧摄取率逐渐降低。Hackert等[7]研究发现，血小板激活在AP特别是SAP中扮演着重要角色，在各种程度AP中血栓素水平均有明显增高。

2 应用连续性血液净化治疗对急性重症胰腺炎的影响

2.1 清除炎症因子，重建免疫稳态 由于在SAP过程中，免疫系统经历了免疫激活与免疫抑制两种不同的阶段，治疗重点不应该是针对某个单一炎症介质，而是恢复免疫稳态。而连续性血液净化治疗就能够非选择性地清除血液中过度表达的促炎和抗炎因子，调整其数量和功能，从而下调整个炎症反应。余晨[5]等将SAP患者分为SIRS和sepsis两组，SIRS组经过CBP治疗后，单核细胞分泌的TNF-α和IL-6等促炎因子水平有显著下降，同时抗炎因子IL-10也有所下降，说明对SIRS的免疫活跃状态有抑制作用；而在sepsis组经过CBP治疗后，抗炎因子IL-10水平下降，而炎症因子TNF-α和IL-6水平无显著变化或略有升高，说明对sepsis的免疫抑制状态亦有改善作用。谢红浪[8]等观察13例经连续性静脉—静脉血液滤过（CVVH）的SAP患者，其两种细胞因子TNF-α和IL-1β水平均有显著降低。由此可见，对于SAP，无论处于免疫活跃阶段还是免疫抑制阶段，CBP均有较好的调节作用。

2.2 改善脏器功能 研究显示，SAP患者经CBP治疗后，心肺功能以及肝肾功能都有明显改善，其机理与清除体内毒素、改善炎症反应有关。廖常彬[9]等观察16例SAP患者经过CBP治疗后，患者氧合指数明显改善，心率、中心静脉压均有所下降（P＜0.05或0.01），而且ALT、胆红素、BUN、Scr等肝肾功能也有所改善。此外，患者APACHEⅡ评分也有所下降（P＜0.05或0.01）。何清[10]等观察64例SAP并发急性肺损伤（ALI）患者，常规治疗结合CVVH治疗组与单纯常规综合治疗组相比，APACHEⅡ评分、PaO2和PaO2/FiO2改善更为显著（P＜0.01），且血肌酐、尿素氮、总胆红素较治疗前明显下降（P＜0.05），CVP明显降低（P＜0.05），存活率显著提高（P＜0.05）。

2.3 改善微循环状态 CBP能够模拟机体生理状态，缓慢而平稳地清除水和溶质，纠正水、电解质和渗透压紊乱，从而控制氮质血症，清除组织间隙水肿，改善心、肺等重要脏器功能。此外，液体交换时带走的热量可以控制体温，并可随时调整液体平衡，保证脏器得到足够灌注，因此可以改善SAP过程中的微循环障碍。临床实践发现，血液净化治疗后，患者APACHEⅡ评分明显降低，呼吸、循环、肝肾功能均有所改善，内环境趋于稳定。在实验研究方面，王浩[6]等观察CVVH对SAP模型猪的影响，发现胰腺炎诱导后6～12h，对照组动物即出现血流动力学反应，心脏指数、心率和体温均有升高，而CVVH组的血流动力学损害可得到一定程度的逆转。

3 连续性血液净化技术开始时机及撤离时机

对于SAP患者何时开始CBP治疗，目前尚无确定的结论，但多数学者均主张早期即开始治疗，一般主张72h以内开始治疗[1]。Yekebas[11]观察CBP对SAP模型猪的影响，发现早期治疗的动物与较晚治疗的动物相比存活率较高。温伟标[12]等通过观察高流量连续血液净化对SAP的影响得出结论：持续性血液滤过能够在早期阻断细胞因子的“瀑布效应”，阻止次级趋化因子和细胞因子释放。因此，强调一定要在SAP早期就予以CBP治疗，且CBP开始得越早，患者预后越好。李铭新[13]等认为，早期使用大剂量置换液有利于病情好转，但长期使用可能并无益处。

对于CBP的撤离时机，大多数学者认为，在液体平衡稳定和临床症状缓解的基础上，心率≤90次/min，呼吸≤20次/min时应该终止治疗。但实际应用中，撤离指征的掌握往往较宽，常根据实际情况决定。一般在患者渡过危险期，临床症状改善，体温正常，血压平稳的情况下即结束治疗或改隔天治疗。

4 运行模式的选择

多数学者认为，低容量血液滤过是ICU的肾脏替代剂量，而高容量血液滤过是ICU的脓毒血症剂量。Yekebas[11]等观察了不同CBP模式对SAP模型猪生存率的影响，发现早期高容量滤过并更换滤器组较其他组生存率高，具有减少肺肾病理改变，改善预后的作用。温伟标[12]等研究显示，对于SAP患者，低强度血液滤过（滤液置换速度为1000mL/h的标准血液滤过）不能满足临床需要，该类患者应给予高流量连续性血液净化（滤液置换速度为3000mL/h以上）。此外，在CBP治疗过程中，频繁更换滤器更有利于细胞因子的清除。

5 不良反应

对于CBP治疗的不良反应，临床报道不一。有些学者认为高容量CVVH可以将抗炎因子一并清除，不利于机体炎症—抗炎网络系统的平衡，因此而不利于SAP的恢复。谢红浪[8]等报道，13例SAP患者行CVVH治疗，其中有4例发生低磷血症，2例出现出血并发症。

6 小结

连续性血液净化技术已经超越了肾脏替代治疗，成为各种危重症的治疗方法。SAP在其病情发展过程中往往表现为SIRS或sepsis，因此，CBP可以清除炎症因子，稳定内环境，调节微循环状态，改善预后，在SAP综合治疗中已经相当普遍。但在其治疗过程中也会产生一些不利因素，如医疗成本较高等。如何在临床实践中更好地应用这一疗法，还有待于学者们继续探索。