miRNA与肠易激综合征发病机制的前瞻性研究

2013-04-07 15:46张法灿赵运志
山东医药 2013年5期
关键词:谷氨渗透性活化

张法灿,赵运志

(广西壮族自治区人民医院,南宁 530021)

肠易激综合征(IBS)是常见的功能性胃肠病之一,虽然是一个功能性胃肠疾病,不直接增加患者的病死率和伤残率,但能显著影响患者的生活质量[1]。其病因及发病机制目前尚不十分明确,近年有研究提出,“神经—免疫—内分泌网络”理论在IBS发病机制中占有重要地位,而广泛存在于消化道的肥大细胞(MCs)在其中可能起着关键作用,但具体分子机制尚未阐明。microRNA(miRNA)是近些年分子生物学研究的热门,有研究提示,miRNA可能通过对MCs的调控,参与IBS病理生理过程。本文结合文献就miRNA与IBS发病机制作一综述。现报告如下。

1 miRNA的功能特点及作用机制

miRNA是一类广泛存在于真核生物的非编码小RNA,长约22 nt,在进化中高度保守,其表达既有时空特异性,也有组织和细胞特异性,通过与靶基因序列的3'-非翻译区(3'-UTR)特异性结合,诱导靶基因mRNA降解或阻遏其翻译[2]。miRNA基因首先由RNA聚合酶Ⅱ介导转录成初期miRNA(primiRNA)。pri-miRNA在核内被Drosha(一种核酸内切酶RnaseⅢ)加工成前体miRNA(pre-miRNA,一种长60~70 nt的发夹—茎环结构)。pre-miRNA由转运蛋白exportin25运输到胞质,再由Dicer(另一种RNAaseⅢ)对其加工[3],随后miRNA双体经过解旋酶的作用,解旋产生成熟 miRNA单体。成熟的miRNA通过形成RNA诱导沉默复合物[4],与靶点mRNA完全或不完全匹配结合,通过对mRNA剪切或抑制其翻译过程调控基因的表达,从而调节细胞增殖、分化与凋亡,参与个体发育、机体代谢以及肿瘤发生、发展等过程。越来越多的证据表明,miRNA可能参与肿瘤、炎症、心脑血管疾病的发生、发展。

2 MCs与IBS的关系

MCs来源于骨髓造血干细胞,主要分布于与外界相通的皮肤、呼吸道和消化道[5]。在慢性、持续性炎症时,MCs的数量增加,表型活化。MCs是消化道内重要的免疫活性细胞,也是肠道主要的抗原感受器,参与肠黏膜的免疫应答与调节。多项研究表明,IBS患者结肠MCs数量及活化程度明显升高,且与腹痛、腹胀、腹泻及焦虑抑郁等症状的程度密切关[6,7]。MCs胞质中含有大量的分泌颗粒,对刺激应答时可以合成、释放颗粒内多种生物活性介质和因子,如组胺、5-HT、类胰蛋白酶、前列腺素、白三烯和细胞因子等[9],可引起感觉神经末梢兴奋以及信号传递的异常。通过这些活性介质的广泛作用,MCs被认为在神经和免疫机制之间起重要的沟通作用,包括炎症和黏膜的免疫生理、与神经免疫的联系和脑—肠轴的关系、肠道高敏感性、胃肠动力紊乱等。类胰蛋白酶是MCs中重要的一个生物活性分子,是其激活脱颗粒的标志。类胰蛋白酶通过刺激外周血T细胞、单核细胞和气道上皮细胞释放IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8 和 GM-CSF 等众多细胞因子,直接或间接募集、激活嗜酸性粒细胞和中性粒细胞等炎症细胞,增加血管通透性、诱导炎性细胞浸润、刺激上皮细胞增生[9];其次类胰蛋白酶本身也具有激活MCs的作用。在体内,类胰蛋白酶还激活蛋白酶活化受体-2(PAR-2),通过促细胞分裂活化蛋白激酶信号通路,促进细胞异常增生及结构改变[10]。业已证明,MCs激活/类胰蛋白酶/PAR-2信号通路介导或参与了IBS多种重要的病理生理过程。有研究发现,在IBS中类胰蛋白酶通过肠黏膜细胞表面PAR-2的活化,可增加细胞通透性[11];有资料表明,PAR-2阳性的伤害感受神经元兴奋性增高,释放传递伤害性信息的兴奋性神经递质SP(含神经肽P物质)与CGRP(降钙素基因相关肽),导致内脏高敏感性的发生;此外,PAR-2的活化可导致结肠低度炎症迁延存在,正反馈刺激MCs持续产生类胰蛋白酶等细胞因子,并认为是导致IBS临床症状迁延反复的因素。MCs同时是脑—肠轴的固有成分,电镜下可见MCs与SP和 CGRP等感觉神经纤维联系紧密,而这些神经肽参与疼痛的病理生理过程,导致内脏高敏感性的发生,并诱发MCs脱颗粒。活化状态的MCs可能在IBS中所表现的以胃肠动力紊乱、感觉异常为特征的内脏高敏感性的病理生理过程中起到关键性作用。

3 miRNA与IBS

Hino K 和 Zeng L 等[12,13]最新研究发现,通过调节相应miRNA的表达,可以影响肠平滑肌及上皮组织的完整性,表明不同miRNA参与调控了消化道黏膜上皮细胞及平滑肌细胞的增生、分化及成熟。Zhou等[14]将19例以腹泻为主的IBS患者作为研究组,10例正常患者作为对照组,观察服用乳果糖/甘露醇后出现腹泻的情况。结果发现,与肠黏膜渗透性正常的IBS患者及对照组相比,IBS患者中有8例肠黏膜渗透性增高,谷氨酰氨合成酶明显降低。同时发现,miR-29a在肠黏膜渗透性增高的IBS患者的血浆、小肠及结肠组织中高表达。miR-29a通过与谷氨酰氨合成酶基因(GLUL)的3'-UTR特定区域结合来增高肠黏膜渗透性。这些研究结果表明,谷氨酰氨合成酶能调节肠黏膜渗透性,而miR-29a能调节谷氨酰氨合成酶和肠黏膜渗透性,推测miR-29a影响肠黏膜渗透性可能是通过调控GLUL影响谷氨酰氨合成酶的生成,而通过对miR-29a信号通路机制的研究可能会对IBS的治疗提供新的思路。肠道黏膜的完整性及渗透性与IBS发病密切相关,完整的肠黏膜屏障能阻止细菌及毒素进入人体脏器和体循环。以上研究提示,miRNA表达调控可能与IBS的发病机制密切相关。近年研究证明,miRNA在炎症反应时骨髓MCs的分化、增殖和功能上起重要作用,调节MCs的免疫应答过程[15],可能参与到IBS的病理生理过程。

由于miRNA种类及数量繁多,不同miRNA调控不同基因组的表达。这些miRNA分别与细胞通透性、炎症过程、组织器官活动以及神经递质释放有关。由于这些病理生理过程与不同IBS临床发生、发展存在这样或那样的密切关系。因此,深入探讨miRNA功能与调节在IBS发病机制中作用可能具有重要意义,对今后提高IBS个体化诊疗水平提供新的理论依据。由于与IBS发病机制相关的miRNA尚无研究证实,因此,筛选出相关miRNA分子,并通过相关实验证实是一项艰巨的任务。

[1]Wang YT,Lim HY,Tai D,et al.The impact of Irritable Bowel Syndrome on health-related quality of life:a singapore perspective[J].BMC Gastroenterol,2012,12:104.

[2]Bartel DP.MicroRNAs:target recognition and regulatory functions[J].Cell,2009,136(2):215-233.

[3]Gregory RI,Shiekhattar R.MicroRNA biogenesis and cancer[J].Cancer Res,2005,65(9):3509-3512.

[4]Hwang HW,Mendell JT.MicroRNAs in cell proliferation,cell death,and tumorigenesis[J].Br J Cancer,2006,94(6):776-780.

[5]Metz M,Siebenhaar F,Maurer M.Mast cell functions in the innate skin immune system[J].Immunobiology,2008,213(3-4):251-260.

[6]Barbara G,Wang B,Stanghellini V,et al.Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome[J].Gastroenterology,2007,132(1):26-37.

[7]Piche T,Saint-Paul MC,Dainese R,et al.Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome[J].Gut,2008,57(4):468-473.

[8]陈丽珠,王承党.肥大细胞相关介质在肠易激综合征发病机制中的作用[J].国际消化病杂志,2010,30(6):325-328.

[9]Mullan CS,Riley M,Clarke D,et al.Beta-tryptase regulates IL-8 expression in airway smooth muscle cells by a PAR-2-independent mechanism[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2008,38(5):600-608.

[10]Yoshii M,Jikuhara A,Mori S,et al.Mast cell tryptase stimulates DLD-1 carcinoma through prostaglandin-and MAP kinase-dependent manners[J].J Pharmacol Sci,2005,98(4):450-458.

[11]Jacob C,Yang PC,Darmoul D,et al.Mast cell tryptase controls paracellular permeability of the intestine.Role of protease-activated receptor 2 and beta-arrestins[J].J Biol Chem,2005,280(36):31936-31948.

[12]Zeng L,Carter AD,Childs SJ.miR-145 directs intestinal maturation in zebrafish[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(42):17793-17798.

[13]Hino K,Tsuchiya K,Fukao T,et al.Inducible expression of microRNA-194 is regulated by HNF-1alpha during intestinal epithelial cell differentiation[J].RNA,2008,14(7):1433-1442.

[14]Zhou Q,Souba WW,Croce CM,et al.MicroRNA-29a regulates intestinal membrane permeability in patients with irritable bowel syndrome[J].Gut,2010,59(6):775-784.

[15]Mayoral RJ,Pipkin ME,Pachkov M,et al.MicroRNA-221-222 regulate the cell cycle in mast cells[J].J Immunol,2009,182(1):433-445.

猜你喜欢
谷氨渗透性活化
不同固化剂掺量对湿陷性黄土强度和渗透性的影响
无Sn-Pd活化法制备PANI/Cu导电织物
浓厚味γ-谷氨酰肽研究进展、机遇与挑战
视唱练耳课程与作曲技术理论的交叉渗透性探究
生姜对亚硝胺合成及体内代谢活化的抑制作用
小学生活化写作教学思考
γ-谷氨酰转肽酶基因工程菌的研究进展
阿奇山1号岩体现场水文地质试验及渗透性评价
纺织基小口径人工血管材料的体外水渗透性研究
“γ谷氨酰转肽酶”与肝胆系统疾病