肠易激综合征(IBS)动物模型研究综述

方远书 张 辉 裘颖儿 （浙江省金华市食品药品检验所动物中心 321000）

文献综述

肠易激综合征(IBS)动物模型研究综述

方远书 张 辉 裘颖儿 （浙江省金华市食品药品检验所动物中心 321000）

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是临床上最常见的功能性肠病，表现为腹痛和(或)腹部不适，与排便的次数或性状相关。世界范围内，IBS患病率为5%～25%，欧美发病率高于其他地区[1]。我国人群中IBS的患病率为7.1%～13.6%，城市发病明显多于农村，患者以20～40岁中青年居多，女性多见[2]。IBS的治疗的主要原则是生活调理，对症处理等，同时辅以必要的心理治疗。但迄今为止尚无一种方法或有肯定疗效，因而本病病程迁延反复，造成极大的心理及经济负担，形成一个重要的公共健康问题[3]。

1 IBS的病因及机制

IBS的病因可能是多因素涉及生物、心理和社会因素。内脏感觉过敏作为IBS病理生理特征之一，被认为是IBS腹部疼痛或不适的机制，IBS内脏感觉过敏的确切机制不清楚，目前认为可能是因为内脏感觉神经上行传入通路或下行调节系统异常所致。大脑和胃肠道之间有着密切的功能联系，称之为脑-肠轴(brain-gut axis)。近年来越来越多的研究表明，脑-肠轴失调可能会导致胃肠道功能紊乱，如IBS[4]，P物质(substance P，SP)和血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等脑肠肽与之相关。心理应激时，脑-肠轴的多种神经内分泌激素及其受体水平的改变也可能导致内脏敏感性的升高。其中促肾上腺皮质激素释放因子(corticotrophin releasing factor，CRF)作为应激反应中的关键调节因子，在介导应激引起的胃肠道感觉及动力改变方面有重要作用。而神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是一种由机体自身分泌的神经内分泌激素，以往NGF多应用于神经细胞的保护和神经损伤后的修复。近来发现，神经生长因子在疼痛的传导及感知作用中也具有一定的作用。但CRF和NGF以及SPVIP等在IBS内脏感觉过敏中的确切机制迄今未明。

2 IBS刺激因素分析

（1）目前IBS动物模型的刺激因素主要有3种类型：躯体应激、心理应激和综合应激(或混合应激)。单一因素剌激产生的模型在模拟人IBS长期腹泻与腹痛的复杂症状方面较为不足，因而以多因素联合刺激产生IBS应为主要方向，但究竟是否越多因素联合刺激越接近人的肠易激综合征特点，尚有疑问。（2）目前已确定很多病理生理因素可以扰乱正常的脑-肠轴的功能，其中应激、慢性疼痛和免疫激活是最关键的因素[5]。心理应激时改变脑肠相互作用(“脑-肠轴”)最终导致一系列广泛的胃肠道疾病，包括炎症性肠病，IBS和其他功能性胃肠疾病等。应激对胃肠功能的效应最主要体现在：胃肠道蠕动的改变；增加内脏敏感性；胃肠道分泌的变化；增加肠道通透性；减弱胃肠道黏膜和黏膜血流量的再生能力；肠道菌群的负面影响。目前国外大鼠新生期结直肠刺激(CI)以及新生期母婴分离(MS)是常用的用于研究慢性内脏痛的两种模型，而国内应用较少，多采用束缚、冰水灌胃等躯体应激的方法，建立综合应激的动物模型则更符合IBS的实际情况。（3）尽管目前认为IBS的发病与脑肠肽SP、SS(生长抑素)、VIP及细胞受体等密切相关[6]，但在IBS模型脑-肠轴互动机制中具体机制不明。CRF作为应激反应中的关键调节因子，其功能的多样性和选择性是通过多种内源性的配体及受体实现的，其中应激导致下丘脑及其他相关脑区释放CRF，产生应激诱导的肠超敏感，这可能是应激导致IBS内脏敏感性增高的主要机制之一。有研究结果证实：侧脑室注射CRF-R1拮抗剂和CRF-R2激动剂后内脏敏感性显著降低[7]，可能由于CRF-R2信号通路激活，肥大细胞活化降低，5-羟色胺(5-HT)等多种生物活性物质释放减少，导致结肠肌间神经丛的胺能神经通路被抑制，从而使结肠运动减弱，产生动力性肠梗阻所致。NGF是一种由机体自身分泌的神经内分泌激素，它具有多种生物学效应并且在临床得到广泛应用，以往NGF多应用于神经细胞的保护和神经损伤后的修复。研究发现，神经生长因子在疼痛的传导及感知作用中也具有一定的作用[8]。NGF还是炎症致痛的重要中介物质，使机体对伤害性刺激的敏感性增加，同时参与外周炎性痛的发生，并与躯体及内脏痛觉过敏有关。Delafoy等[9]研究发现脑源性神经营养因子(BDNF)、NGF、降钙素基因相关肽(CGRP)能独立和(或)协同作用产生内脏高敏感。Barreau等[10]实验证实，CRF可促进肥大细胞释放NGF。在新生期小鼠和母鼠隔离实验中发现NGF在结肠组织中呈高表达分布，并且这种变化一直持续到成年。早期不良生活事件可以诱导神经-内分泌的变化及脑-肠轴的改变，促进了IBS的发病。Gareau等[11]研究指出新生期小鼠与母鼠隔离后，在新生期和成年后均存在肠功能的改变及生物行为学改变，其机制考虑与CRF和NGF的作用有关，并发现这两种递质在脑组织和外周组织中均有表达。尽管新近发现IBS患者结肠粘膜有BDNF的高表达[12]，但是否与其内脏高敏感有关仍不确定，推测CRF、NGF、BDNF均是促发幼鼠母婴分离应激后内脏高敏感的重要介质之一，但参与IBS的发病机制尚不清楚。

3 小结

IBS动物模型的刺激因素主要模拟病因有躯体应激、心理应激等，鉴于IBS病因的复杂性、病机的多重性，建立综合应激的动物模型理应更符合IBS的实际情况。目前单一因素剌激产生的模型在模拟人IBS长期腹泻与腹痛的复杂症状方面较为不足，因而以多因素联合刺激产生IBS应为主要方向，但究竟是否越多因素联合刺激越接近人的IBS特点，还有待探讨。

[1] Ruepert L, Quartero AO, de Wit NJ, et al. Bulking agents, antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011,(8)∶ CD003460.

[2] Adeyemo MA, Spiegel BM, Chang L, et al. Meta-analysis∶ do irritable bowel syndrome symptoms vary between men and women? Aliment Pharmacol Ther, 2010,32∶ 738–755.

[3] Wilson A, Longstreth GF, Knight K, et al. Quality of life in managed care patients with irritable bowel syndrome. Manager Care Interface, 2004,17∶24–28, 34.

[4] Mayer EA, Tillisch K. The brain–gut axis in abdominal pain syndromes. Annu Rev Med, 2011,62∶381-396.

[5] Dinan TG, Quigley EM, Ahmed SM, et al. Hypothalamic–pituitary–gut axis dysregulation in irritable bowel syndrome∶ plasma cytokines as a potential biomarker? Gastroenterology, 2006, 130∶304-311.

[6] 刘美荣, 肖瑞飞, 彭芝配等. 针刺“足三里”“太冲”穴对腹泻型肠易激综合征大鼠胃肠激素的影响[J]. 针刺研究, 2012, 37(5)∶ 363-368.

[7] 周鸿, 吕宾, 张璐等. 拮抗或激活促肾上腺皮质激素释放因子受体对肠易激综合征大鼠内脏敏感性及结肠动力的影响[J]. 中华消化杂志2011, 31(6)∶ 372-376.

[8] 彭丽华, 杨云生, 孙刚等. 神经生长因子与肥大细胞在肠易激综合征模型大鼠肠道的研究[J]. 中华消化杂志, 2005, 25(10)：617-618.

[9] Delafoy L, Gelot A, Ardid D, et al. Interactive involvement of brain derived neurotrophic factor, nerve growth factor, and calciton in gene related pep tide in colonic hypersensitivity in the rat. Gut, 2006,55(7) 940-945.

[10] Barreau F, Cartier C, Leveque M, et al. Pathways involved in gut mucosal barrier dysfunction induced in adult rats by maternal deprivation corticotrophin-releasing factor and nerve growth factor interplay. J Physiol 2007, 580( Pt 1) ∶ 347-356.

[11] Gareau MG, Wine E, Sherman P. Early life stress induces both acute and chronic colonic barrier dysfunction. Neo Reviews, 2009, 10(4)∶ 191-197.

[12] Yu YB, Zuo XL, Zhao QJ, et al. Brain-derived neurotrophic factor contributes to abdominal pain in irritablebowel syndrome. Gut, 2012,61(5)∶685-694.

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1007-1733(2013)10-0089-02

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