轻度认知功能障碍研究进展

邹少雁，谷小云

（1.重庆市开县云枫街道中心卫生院内科，重庆 开县405400；2.重庆市开县安康医院内科，重庆 开县405400）

认知功能是指人在觉醒状态下始终存在的各种有意识的精神活动，即意识内容。而认知功能障碍则是指认知功能受到不同程度损害的状态。轻度认知功能障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）是介于正常衰老与痴呆之间的一种认知功能损害或过渡状态，以记忆障碍为突出表现，可有其他认知功能的减退，但日常活动能力不受影响，不符合痴呆的诊断标准，近年报道认为其是阿尔茨海默病（AD）的超早期阶段［1］。有文献表明每年约10%～15%的MCI患者发展为痴呆［2］，因此认为MCI是痴呆的高危因素。由于AD为不可逆损害，而MCI经积极寻求治疗方法可以改善患者生活质量，可能实现对老年痴呆的早期诊断及早期干预，因此成为近年来神经科领域研究的热点。现就轻度认知功能障碍的研究进展综述如下。

1 MCI的危险因素

高龄。研究结果表明，高龄是MCI的一个重要危险因素。翟金国等［3］证明MCI的发生率60～69岁组为6.9%，70～79岁组为8.3%，80岁以上组为12.5%。刘彬等［4］对深圳罗湖区老年人研究表明MCI的发生率60岁以上组为15.7%，70岁以上组为35.2%，80岁以上组为31.6%。Frisoni等［5］对1435名75～95岁的非痴呆受试者进行基线调查发现，随着年龄的增高，MCI的患病率也随之增高，75～79岁组MCI的患病率为13.8%，80～84岁组患病率为14.2%，85岁以上组则高达20%。

高血压病。Kivipelto等［6］发现，MCI组中年期高血压（收缩压大于等于160mmHg）的患病率（26.8%）高于非MCI组（18.9%）。De-Carli等［7］对369对孪生兄弟进行为期23～28年的长期纵向研究表明，中年期舒张压升高者发生MCI的相对危险性为1.7（P＜0.05）。Meyer等［8］研究表明，认知功能减退人群中高血压的患病率为78%，而正常对照组仅为35.5%，两者有极显著性差异（P＜0.01）。高血压可以使MCI发展加速，而控制高血压可延缓认知功能减退。高血压导致MCI的机制不同于AD的发病机制。慢性原发性高血压可导致大脑结构和功能改变，磁共振成像显示白质高信号与认知功能障碍相关。

心脏病。Meyer等［8］的研究表明，认知功能减退人群中心脏病的患病率为56.1%，而正常对照组仅为24.5%，差异非常显著（P＜0.01）。因此认为心脏病如冠心病、瓣膜性心脏病、充血性心力衰竭等也是MCI的重要危险因素之一。

高脂血症。马立华等［9］发现MCI患者血清载脂蛋白B-100、总胆固醇及甘油三酯与健康对照组比较差异均有显著性。尚芙蓉等［10］也得出类似的结论。血清胆固醇升高可导致脑动脉和毛细血管内皮细胞功能受损，加速动脉粥样硬化进展，降低脑血流，使脑代谢受损，从而增加认知功能损害和痴呆的危险性；此外血清胆固醇升高也可直接影响与认知功能障碍有关的神经元变性，其可能的生物学机制是血清胆固醇升高影响神经细胞淀粉样前体蛋白（APP）代谢，加速ß-淀粉样蛋白的产生和沉积，从而导致认知功能障碍。

短暂性脑缺血发作。老年人脑血流降低是导致并使MCI发展加速的重要原因，皮质血灌注量降低、灰质和白质低密度以及脑萎缩与认知功能减退呈正相关。Meyer等［8］对224例有认知功能减退危险因素的受试者进行平均5.8年的随访研究发现，认知功能减退人群中短暂性脑缺血发作的患病率为26.8%，而正常对照组仅为10.3%，差异非常显著（P＜0.01）。

糖尿病。Meyer等［8］的研究表明，认知功能减退人群中糖尿病的患病率为17.1%，而正常对照组仅为4.4%，有显著性差异（P＜0.05）。糖尿病是引起动脉粥样硬化的重要因素，使高血压、肥胖和血脂异常的发生率增加。糖尿病通过多种协同机制促进微小血管病变，包括通过糖基化导致的损伤，进而导致皮质血灌注量降低，而皮质灌注量降低与认知功能减退呈正相关。

吸烟。Meyer等［8］的研究表明，认知功能减退人群中吸烟占75.6%，而正常对照组仅为52.5%。吸烟是导致动脉斑块增厚的重要因素，它可增强血浆粘度和纤维蛋白原水平，促进血小板聚集并使血压升高，进而通过上述机制导致认知功能减退。流行病学资料显示，无论是中等量吸烟还是大量吸烟者，无论年龄大小，只要戒烟2～4年即可使卒中的危险性迅速下降。戒烟5年后，卒中的发生率与普通人群相似。由此可推测，戒烟亦可降低MCI发病的危险性。

2 MCI流行病学

近年虽已对MCI的定义及诊断标准趋于统一，但有关MCI的发病率及患病率调查资料极少，报道的资料多为年龄相关记忆减退和年龄相关认知功能减退的患病率调查，但各家所采用的标准不同所获结论差距甚大［11］。在一项60岁以上人群总体抽样研究中［12］，研究者回顾性应用记忆障碍的神经心理标准，即低于同组群平均值1个标准差，得出流行率略高于3%。Indianapolis健康与老化研究中［13］，通过知情者的报告、医师的评价及认知测试的表现而作出临床诊断，4个社区居民中就有1个有某种形式的认知障碍。在PAQUID［14］的研究中，研究者通过病人自述的记忆障碍主述、视觉记忆障碍及患者在小型心理状态测试和整体认知功能评估中得分在正常范围来界定MCI，其流行率只有2.8%。加拿大健康与老化研究［14］报道了总体的认知障碍（CIND标准）流行率估计为5.3%。在其他的调查研究中［14］，各种形式的认知障碍的流行率在17%～85%，这取决于研究所采用的定义障碍的标准（如单纯记忆障碍或任何障碍）及受试者的人口特征（如年龄、受教育水平、性别分布）。

3 MCI生物学标记

近年来的研究显示，MCI生物学改变主要为tau蛋白磷酸化和Aß沉积，有资料显示MCI患者脑脊液均呈现有高tau蛋白和低Aß1-42的特点，特别是磷酸化tau蛋白231增高与MCI发病密切相关［15］。

tau蛋白。编码tau蛋白的基因位于17号染色体的长臂，因tau蛋白mRNA（tau-mRNA）的修饰剪切不同，可形成6种由352-441个氨基酸构成的同功蛋白（isoforms）。目前，已检出tau蛋白有30多个磷酸化位点，tau蛋白对维持神经元轴突中微管的稳定起重要作用，而微管与神经元中的物质转运有关［16］。在病理情况下，tau蛋白被异常磷酸化，形成双螺旋丝，也就失去了维持微管运输的能力，并沉积在细胞内形成神经原纤维缠结（NFT）。一项研究随访44例MCI老年人，后来均发展为AD。比较刚入组时的脑脊液tau蛋白，MCI组脑脊液总tau蛋白、磷酸化tau蛋白均比对照组高［17］。对MCI不同转归者进行比较发现，脑脊液tau蛋白在发展为AD或呈进行性发展的MCI者较稳定型MCI者明显升高，Logistic回归分析表明，升高的脑脊液tau蛋白是认知功能减退的预测因素［18］。另有研究认为是磷酸化tau231而不是总tau蛋白与认知功能障碍和MCI向AD转化有关［19］。有多项研究显示MCI患者的总tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平都比正常对照老人（NC）高，首篇报道MCI的总tau蛋白研究，其鉴别MCI和NC的特异度达100%，敏感度为90%［16］。Arai等检测20例MCI患者（最后都发展为AD）和7例有记忆减退主述但无客观记忆损害的对照者的脑脊液磷酸化tau蛋白，20例MCI中有13例（65%）增高，而7例对照者的脑脊液磷酸化tau蛋白水平均降低［20］。在一项纵向研究中［2］，所有随访后发展成为AD的MCI患者在发病前CSF的tau蛋白水平均升高，而那些随访后未发展成AD的MCI患者发病前CSF的tau蛋白水平没有升高，说明CSF中的tau蛋白水平对于预测MCI患者是否发展成AD有一定价值。

Aß前体蛋白和Aß。Aß前体蛋白（APP）为跨膜蛋白，由21号染色体的APP基因编码，其羧基端位于细胞内，氨基端位于细胞外，正常的APP代谢是在Aß区域（即Aß16和Aß17之间）的α位点被α分泌酶（α-secretase）切断，产生一条比较长的有细胞营养作用的氨基端APP片段，称为可溶性α-APP（α-sAPP），以及一条包含部分Aß肽链的羧基端片段。羧基端片段再经γ分泌酶（γ-secretase）切断，释出其中的Aß肽链部分（又称p3）和83个氨基酸的羧基端片段。正常的APP代谢的酶切位点在Aß的中央，故不产生Aß。异常代谢是先由ß分泌酶（ß-secretase）在氨基端的第671个氨基酸以后将APP切断，产生一条可溶性ß-APP（ß-sAPP）和一条包含全部Aß的羧基端片段；后者再经γ分泌酶（γ-secretase）切断，释出99个氨基酸的羧基端片段和具有神经毒性的Aß 。Aß异质多肽因氨基酸数不同而有多种，其中含42个和40个氨基酸的多肽毒性最大（Aß42和Aß40），Aß42是老年斑的主要成分，Aß40主要见于AD的血管性病损，故近年的研究主要集中在测量CSF中这两种多肽的水平。一项前瞻性随访研究表明［18］，90%的CSF-Aß42降低的MCI患者在随访期发展为痴呆，而NC组只有10%发展为痴呆［18］。有数项研究报道，Aß42与Aß40的比值对诊断AD更有价值，对MCI的初步研究也提示Aß42与Aß40的比值对诊断价值更大［21］。Assini等［22］测量不同性别 MCI患者的CSF-Aß42并与对照组比较，结果女性的CSF-Aß42显著高于男性和对照组，这或许是流行病学研究发现女性AD发病率高的生物学解释。

胆碱乙酰转移酶。对MCI和AD患者海马、优势额叶、非优势顶叶、优势颞叶、前扣带回胆碱乙酰转移酶活性比较发现，MCI老年人胆碱乙酰转移酶活性在优势额叶比无认知功能障碍老年人明显增高，而在海马较无认知损害老年人和轻度AD患者都高。非优势顶叶、优势颞叶、前扣带回皮质的胆碱乙酰转移酶活性在MCI老年人、轻度AD患者和无认知功能障碍老年人相当。各组相互比较发现，只有终末期AD患者非优势顶叶胆碱乙酰转移酶活性明显低于无认知功能障碍老年人。表明MCI老年人和轻度AD患者的认知功能障碍和胆碱乙酰转移酶活性无关，至少不仅仅是胆碱能系统功能失调引起的［23］。

氨基酸。认知功能和营养状况的关系一直受到研究者的关注。在高龄老年人中，一项研究发现痴呆组（96～100岁）的必须氨基酸或非必须氨基酸的比值与日常生活能力评分呈负相关，评分越高，代表生活自理能力越差。MCI组（91～104岁）和痴呆组的苯丙氨酸或其他大分子中性氨基酸比值较一般社区老年人组（90～103岁）和青年对照组（20～50岁）高。所有老年人组（90～104岁）的必须氨基酸或非必须氨基酸的比值都较青年对照组低，而酪氨酸或其他中性氨基酸的比值较青年对照组高［23］。

4 MCI神经病理改变

MCI病理可见神经元退行性变和丢失，以及海马结构萎缩。在海马区可有淀粉样斑块及神经炎性斑块沉积，但斑块的数量尚不足以诊断AD。MCI的神经元丢失最常见于海马CA1区及内嗅区皮质的Ⅱ、Ⅳ层。在MCI患者中，其内嗅区皮质较对照者内嗅区皮质神经细胞少32%，而Ⅱ层神经细胞丢失可达60%。有人对11名MCI患者的死亡尸检报告，结果表明所有具有MCI遗忘形式的患者颞叶内侧结构都有神经纤维退行性改变。海马容积的减少和记忆损害在女性更为明显［11，15，24］

5 MCI遗传学标志

有报道指出，AD患者ApoEε4出现频率增加，而MCI患者无此现象，尤其在70岁以前［14］。也有研究表明，ApoEε4等位基因频率在MCI中出现率介于AD患者与健康老年人之间，为MCI是否进展为AD的重要预测因子［25］。携带ApoEε4等位基因的老年人更容易发展成遗忘型MCI［26］。孙中武等［27］的报告与上相似。也有学者发现携带ApoEε4等位基因的MCI患者呈现更严重的海马萎缩和认知功能损害［28］。对照研究与纵向研究均证实ε4，特别是ε4纯合因子是认知障碍的重要因子，ε4携带者较非携带者发生认知功能障碍的危险性高2倍。国外研究认为，ApoEε4的检测配合神经心理学的筛查可以大大提高MCI向AD转化预测的敏感度和特异度，那些心理学测验分数低的人易进展为AD 。

6 MCI的治疗

MCI治疗的目的是改善患者的认知功能，延缓或阻止其进展，提高患者的生活质量，延长生存期。其中胆碱酯酶抑制剂是治疗认知功能障碍（MCI、VCI）疗效最为确切的药物［30］，特别是新近开发的具有抗乙酰胆碱酯酶和抗炎作用的双效新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂和非甾体抗炎药混合性制剂，对MCI具有更好的应用前景［31］。此外，脑血管扩张剂、钙离子通道拮抗剂、脑代谢赋活剂、抗氧化剂等也有一定的疗效，并在临床中广为应用［32，33］。最近有学者认为睾酮可改善MCI男性患者的空间记忆能力［34］。有人认为多种中药制剂对MCI患者有积极的预防及治疗作用［35］。痴呆的心理/社会行为治疗也是治疗中极为重要的部分。另外，环境治疗的作用也越来越受到重视。另外，对患者出现的精神行为、睡眠障碍或其他基础疾病症状进行相应的处理也极为重要。

7 MCI研究存在问题

目前MCI研究中亟待解决的具体问题为：①建立有效的神经心理测验工具的选择标准，要考虑到发病前状态、测试方法的误差、并要涉及到主要认知功能区，对各种类型的MCI都有较高的敏感性和特异性。②发明灵活的功能状态评估工具以便在疾病的最早期评估其功能损害，并制定统一的MCI功能减退标准。③进一步了解其他痴呆综合征（如MCI的其他病理性亚型）的临床前阶段，完善MCI分类系统，使其更简单实用。④应用标准的具可比性的评估方法和统一的诊断标准进行流行病学研究，获得总体正常参考数据及不同人群的MCI的流行率、发病率、结果和亚型的比率估计。⑤用对MCI患者的认知改变敏感的工具进行神经心理测试也许是评估MCI患者对治疗的反应最适宜的方法。⑥建立预测MCI发展为痴呆的危险性的可行性执行方案和标准。⑦建立适合中国人的MCI诊断方案、诊断标准及流行病学数据。⑧加强治疗学的研究，提高早期治疗指导干预的作用，通过横向和纵向比较，建立可行性强、效果明确的早期干预方案［36］。

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