我国药物临床试验实施问题及对策

沈玉红，张正付，李正奇

药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice，GCP)是国家食品药品监督管理部门对临床试验所作的标准化、规范化管理的规定，目的是保证试验结果的科学性和规范性，并保护受试者的权益。当前世界各国都结合国际法规和本国国情制订了GCP 作为临床试验最基本的法规，但我国药物临床试验实施过程中对GCP 的遵循仍然存在一定问题，本文就我国药物临床试验实施过程出现的问题进行总结分析，并提出建议和对策。

1 我国药物临床试验实施中存在的主要问题

1.1 受试者权益保障不到位 依照《赫尔辛基宣言》和国际上通行的惯例，药物临床试验中受试者必须享有生命健康权、知情同意权、隐私权、自主参与权、获得及时治疗权、补偿权和要求赔偿权等权益，研究中应最大程度地保护受试者权益。然而，目前研究人员并未对此给予足够重视，损害受试者权益的事件时有发生，以下是临床试验过程中经常发生的有损受试者权益的行为。

1.1.1 药物临床试验信息告知不充分 研究人员与受试者之间存在严重的信息不对称，受试者能否获知所有的信息并理解所有的信息，完全取决于研究人员告知范围及其告知方式。然而，目前存在较普遍的现象是研究人员在履行告知义务时过多地阐述试验的益处，对试验的风险则避重就轻，或者在告知时态度生硬、使用晦涩难懂的语言，甚至在试验开始后才告知受试者某些重要信息，致使受试者难以做出正确的判断［1］。

1.1.2 临床研究价值置于受试者权益之上 尊重受试者是研究人员应当持有的最基本职业道德，然而，有些研究人员却认为这是医院提供给受试者免费的治疗，受试者应当对其持有感激的态度。特别是对于以试药为职业的职业试药人，潜意识中认为其懒于参加工作、素质低。这种心态导致一些研究人员在试验过程中只关心研究过程，忽视受试者的一些正当请求，最终造成受试者心理上和生理上的双重伤害。

1.1.3 受试者个人信息保密不严格 我国存在一个以试药为职业的特殊群体，经常穿插于各大临床试验机构之间，在多家机构同时进行着多项临床试验。因此，为了避免入选近期参加过或者正参与其他机构临床试验的受试者，不同药物临床试验机构的研究人员会经常互换受试者的个人信息及其参与临床试验的情况［2］。虽然研究人员这种行为有利于临床试验的科学性，但仍然是违反了GCP 原则，侵害了受试者的隐私权。

1.1.4 受试者损害补偿不落实 目前，当受试者受到损害时，其赔偿权利往往难以得到维护，不能得到相应补偿。在受试者受到不太严重的损害后，申办方一般能够承担医疗费用。但当损害很严重甚至死亡时，临床试验机构与申办方往往相互推诿责任，受试者经济补偿难以实现。目前的法律法规也没有针对临床试验损害责任推定方面的规定，最终的结果往往是作为弱势群体的受试者无法追偿任何一方的责任而自己承担绝大部分损失［3］。

1.2 伦理审查机制不完善

1.2.1 伦理委员会成员组成不合理 目前，我国部分单位伦理委员会的主要成员是药物临床试验机构成员，难以保证伦理审查的独立性［4］。机构伦理委员会成员中大多数是医药学专家，而社会学专家、医学伦理专家、律师、社区代表等外单位人员很少，不符合我国GCP 以及赫尔辛基宣言的原则。伦理委员会成员良好的伦理修养、伦理审查技能是其履行职能的保证，然而，目前，我国医学伦理委员绝大多数具有较高的医学专业知识，但缺乏必要的伦理审查工作所必备的伦理知识以及法律法规方面的知识，伦理审查能力有限。

1.2.2 伦理审查工作缺乏独立性 为了确保伦理审查的公正性，伦理审查工作十分强调独立性。现阶段我国伦理委员会结构的设置，不可避免地会造成伦理审查过程中过多地考虑研究项目给本单位带来的经济效益与社会效益，在临床试验方案不存在特别严重的伦理问题时，往往不会提较尖锐的修改意见或在无关重要之处提建议，使方案最后得以通过，丧失了伦理审查的科学性、独立性和公正性［5］。

1.2.3 伦理审查过程不规范、缺乏全程性 我国尚未制定专门针对伦理委员会的规则和指南，缺乏统一的伦理审查规范，各临床试验机构间的伦理审查工作千差万别，伦理审查决策的主观性过强，缺乏严谨性，难以真正做到确实保障受试者权益。首先，不少临床试验机构的伦理审查记录过于简单，甚至对专业问题的记录也缺乏应有的专业性。其次，部分药物临床试验机构由于管理人员、经费以及办公场所等方面的限制，并没有将各种文件进行妥善的保存。此外，伦理委员会缺乏跟踪审查也是当前药物临床试验伦理审查中较为普遍的问题。伦理委员会很少对试验中具体的试验实施过程、知情同意过程和受试者保护方面的真实情况进行进一步的跟踪审查和监督，也极少要求研究者在研究进行中提交方案变动或其他相关的反馈信息，无法对受试者提供后续的保护。

1.3 试验方案依从性不保证 现阶段，不同药物临床研究机构的临床试验水平良莠不齐，相应研究人员的研究水平与经验也各不相同。在方案设计上，有些具有较好的科学性和可操作性，而有些则缺少细节方面的描述与要求，存在操作上的漏洞和盲区。面对不完善的临床试验方案，研究人员往往有较大的自主选择性，特别是在多中心的临床试验中，当试验中遇到不知该如何处理的问题时，研究人员可能会改变方案规定的某些操作。这些修改很小，却大大影响了研究的质量，违反GCP 原则。另外，虽然制订了较为完整详细的临床试验方案，但由于各个层级的研究人员因为自身素质、研究能力、培训状况和专业经验等原因，发生各种不依从的问题。

1.4 试验用药物管理不规范 我国GCP 第十章的内容对试验药物的管理进行了严格规定，然而，在实际的临床试验机构现场检查中，还是发现不少机构试验药物管理较为混乱，不符合GCP 管理要求。主要包括以下情况［6］:①研究人员未获得受试者知情同意书就让其服用试验药物。由于药物临床试验机构的管理制度不完善，受试者已经开始临床试验仍未签署知情同意书。这种行为不仅严重违反了GCP 的规定，还属于违法行为，一旦受试者出现损害，研究者将承担相应的法律责任。②试验药物储存不当。药物都有一定的存储条件，可能需要低温储存、恒温储存或避光存储。存储不当造成药物变性，甚至影响药物的疗效，容易将受试者暴露在风险下。③药物发放不当。有些临床试验机构未按药物随机编号发放药物，有些机构则直接将药物分发给研究人员，由后者决定药物的分发，但专业组药物管理员未接受严格的培训。这些做法违背了GCP 的随机化原则，会对后来的生物统计造成影响，使临床试验结果的科学性、可靠性受到影响。④药物发放回收记录问题。有些试验用药的接收、发放、回收数量与病例报告表记录不符，有些则未保存试验用药品的相关管理记录或者记录不完整，还有些受试者不按服药方案服用试验药物，或者不归还试验用药，导致回收药品数量异常，带来统计上的误差。

1.5 档案记录及管理不严格 新药研究资料的详细记录以及各种数据的真实可靠是客观评价新药疗效及安全性的关键指标，研究人员必须高度重视。目前，我国对临床试验归档资料管理主要有专业科室层面上的管理模式、医院层面上的管理模式和上述两者相结合的管理模式。但是无论以哪一种模式进行资料的归档管理，目前都可能存在以下问题:①试验资料全面誊抄，丧失原始性;②归档资料没有保存齐全，在试验资料归档与临床试验年限认识上存在误区;③试验资料只是简单的收集存放，归档资料管理流于形式;④申办者、医院、专业研究室、研究者相关人员不负责，造成归档资料部分或全部丢失［7］。

1.6 对不良事件及严重不良事件重视不足 近年来，随着我国GCP 实施的整体水平不断提高，国家对药物临床试验监管力度的加强，药物临床试验中研究人员和申办者对不良事件的监控意识也有所增强。但是由于受我国国情和医学研究水平的影响，我国临床试验过程药物安全的监测还是与发达国家存在很大的差距。研究人员对临床试验药物安全性的警戒意识和专业知识欠缺，普遍存在着对药物临床试验安全性评价重视不够的现象，对不良事件的描述不详细，甚至出现隐瞒不良事件不愿意主动上报的现象。

2 解决方法和对策

2.1 建立受试者损害补偿机制 对药物临床试验中的受试者损害进行相应的补偿是伦理原则的必然要求，然而，目前我国这方面的工作基本是空白的，受试者在临床试验中受到损害不知向谁追究赔偿责任，受试者赔偿权往往难以落实到位。因此，建议政府建立受试者损害补偿机制，以保障受试者的正当权益。建议我国确立临床试验损害的无过错归责原则。在药物临床试验中如果受试者受到损害，只要不能明确排除该损害与药物试验的关系，无论临床试验申办者或研究者是否有过错，都必须对受试者的损害后果给予赔偿。试验者不得以其对于损害无过错、损害是不可预见的等一般民法侵权免责事由作为理由来进行抗辩［8］。补偿机制方面可以借鉴国外，建立强制补偿机制和自愿补偿机制。同时可以建立国家强制补偿机制，从而使受试者能够迅速、及时、有效地获得相关救济。此外，还可以建立机构与申办者自愿的补偿机制，为受试者购买临床试验保险。

2.2 加强伦理委员会审查和监督职能 首先，应当改革我国伦理委员会的设置模式，加强其自身的独立性。建立机构外伦理审查机制，以保障其独立性，保证伦理委员会人员素质及多学科人员组成。其次，细化和完善科研伦理审查指导技术意见和规范，制定适用于临床试验伦理审查的管理办法和技术规范，使伦理审查工作有法可依。同时，加强对伦理审查工作的监督检查工作。制定伦理审查监管方面的法律法规体系，监管部门对伦理委员会的监管，既要对伦理审查过程是否依法律法规进行审查，还要对伦理审查的标准是否合法合规进行审查。

2.3 强化临床试验人才队伍培养 临床试验是多学科交叉专业，涉及医学、药学及统计学等多学科，因此，具备扎实专业基础的人才是临床试验发展必须的基础，目前就我国临床试验发展情况来说，应进一步加强培养研究者对临床试验总体设计的能力，数据管理能力和统计分析能力。同时，进一步加强对研究人员的GCP 基础知识和相关法律法规培训，深化其对GCP 实质的理解，并运用到实际临床试验过程中。建议开展各区域各层次，以及针对特定岗位人员的中期或短期培训班，举办国内国际交流会议，切实提高我国临床试验研究的整体水平［9］。

2.4 规范试验用药物的管理 试验药物管理是否符合GCP 规定直接影响到临床试验的质量。临床试验过程中必须严格执行GCP 规定、研究方案要求以及相关药品管理规定。临床试验机构必须设立专门的部门和人员来管理整个试验过程中的药物。药品包装与标签必须符合GCP 规定，试验用药必须具备临床研究批件及药检报告。试验药品的运输、递送必须符合药品存储要求，药品的接受、发放及回收必须由专人操作，整个过程的记录必须完善，做到有案可查。完善整个试验用药管理环节，保证试验药品质量，保护受试者安全［10］。

2.5 完善临床试验机构档案管理体系 临床试验中档案资料的科学有效管理是临床试验质量保证的基础。必须建立完善有效的临床试验档案管理制度，使得临床档案管理工作有可遵循的具体规范和要求。加强档案存放的硬件建设，设立专门的档案存放室，做到存放环境可控，建立分类和目录，设定保存期限［11］。在人员管理上，同时加强档案管理员的业务水平，提高技能，从人员软件水平层次提高临床试验档案管理水平。

综上所述，药物临床试验实施水平的高低直接影响新药研发的命运，影响患者的健康和利益。加强药物临床试验过程的监管，应积极完善药物临床试验各体系法律法规，加强药物临床试验研究硬件和软件的建设，提高药物临床试验机构、研究甚至申办方对GCP 的深入认识，引入国外先进的科学管理理念，提升药物临床试验机构监管水平，完善伦理审查机制，进而真正保证我国药物临床试验的规范性、药物临床试验数据的科学性和可靠性及受试者的安全和权益。目前，我国药物临床研究发展在“重大新药创制”科技重大专项“十一五”、“十二五”计划的推动下，“新药临床评价研究技术平台”与“新药研发信息化技术平台”正在积极建设中，各类平台的建设将为临床试验实施提供有力保障和监督机制。

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