低位直肠癌术前同步放化疗的远期疗效及安全性研究

胡学锋 黄国森 闵燕飞 吕志倩 刘桂超 苏建淳

直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率逐年增高，大部分患者病期较晚，疗效不佳(尤其是T3-4的患者)，高复发率及无法保留肛门功能一直困扰着临床工作者，如何提高低位直肠癌的切除率、保肛率及控制术后复发，成为当今研究热点，我院2005年1月至2009年9月对51例局部进展期直肠癌进行了术前同步放化疗，疗效较好，安全性高，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2005年1月-2009年9月，经病理检查确诊、排除远处转移的局部进展期(T3/T4)低位直肠腺癌(距肛缘≤9 cm)患者51例。男性32例，女性19例。年龄24～75岁，T3期29例，T4期22例。全部病例PS≤2，未接受任何治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 放射治疗 患者取俯卧位，真空袋或热塑体膜固定。6-MVX线，一后两侧野三野等中心照射技术，靶区包括原发灶、盆腔淋巴引流区、肛管、会阴和真骨盆壁。上界为L5下缘;下界为肛门下缘，两侧界为真骨盆外1～2 cm;侧野上下界同后野;后界为骶椎后缘;前界为骶岬前缘2～3 cm。剂量50 Gy，每次2 Gy，照射剂量比2∶1∶1。5周完成。

1.2.2 化学治疗 在放疗开始时给予卡培他滨1 650 mg/m2，口服，每天2次，间隔12 h，连用5周。

1.2.3 放化疗毒副作用观察 治疗期间每周检测血肝、肾功能等生化指标及相关肿瘤指标物，并记录大便次数及末梢神经感觉改变。按WHO毒性分级标准评价同步放化疗不良反应(0～4级)。

1.2.4 手术治疗 放疗后休息3～4周行手术治疗，手术均遵循全直肠系膜切除术(TME)原则。

1.3 疗效评价

术前行盆腔MRI、腹部超声检查。按WHO标准分为CR:肿瘤完全消退，切除标本中已无肿瘤存在;PR:肿瘤部分缓解，切除标本肿瘤体积较术前缩小＞50%，病理结果显示肿瘤浸润深度变浅;SD:病情稳定无变化，切除标本肿瘤体积缩小＜25%，肿瘤浸润深度无改变;PD:疾病进展、肿瘤增大，肿瘤浸润深度加深。标本还参照DWORAK，S肿瘤消退分级(tumor regression grading，TRG)进行评定:TRG0为肿瘤无消退，肿瘤细胞无变化;TRG1为肿瘤轻微消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，但不超过肿瘤体积的25%;TRG2为中度消退，肿瘤组织中伴明显纤维化，纤维化占26%～50%;TRG3为肿瘤消退良好，纤维化细胞长出肿瘤外，占50%以上;TRG4为肿瘤完全消退，完全找不到肿瘤细胞，仅见纤维组织。

1.4 统计学处理

所得数据应用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理，采用Kaplan-meier法统计分析无病生存与总生存率。

2 结果

全部患者按计划完成放、化疗。中位随访时间64(38～93)个月。术前发现3例(5.88%)患者肿瘤临床完全消退占，未行手术治疗，一直随诊观察。其余48例患者均行根治性切除术，完成保肛手术43例，占直肠癌根治性切除术的89.58%，全组实际保肛率达90.20%(46/51)，无疾病进展及手术死亡者。

术后标本有10例未发现肿瘤细胞，确认为病理消退，前述临床消退3例，肿瘤总消退率为25.49%。按WHO评判标准，CR 13例，PR 31例，SD 7例，PD 0例。根据DWORAK，S肿瘤消退分级(TRG)，TRG0 2例，TRG1 5例，TRG2 11例，TRG3 20例，TRG4 10例，肿瘤降期应为TRG4+TRG3+TRG2，本组肿瘤降期共41例，占80.39%。免疫组化结果显示其中CEA转阴2例、VEGFR转阴15例。局部复发5例，肺转移5例，肝转移12例，5年无病生存率(DFS)70.59%，总生存率(OS)80.39%。

术前新辅助放化疗主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、乏力等。51例患者全部完成术前同步放化疗，1、2级不良反应总发生率为78.43%(40/51)，3、4 级不良反应总发生率为 21.56%(11/51)。无1例因术前放化疗不良反应而停止行手术或死亡。

3 讨论

以往单纯手术治疗直肠癌存在着较高的局部复发率、远处转移率和肛门括约肌功能丧失，严重影响了直肠癌患者的生存和术后的生活质量。上世纪八九十年代，欧美国家对可手术切除的直肠癌的单纯术前放射治疗做了一系列研究，结果认为新辅助放疗可以显著降低局部复发率。EFCD9203［1］及 EORTC22921［2-3］两项研究显示术前新辅助放化疗在术前新辅助放疗的基础上可以进一步降低局部复发率，同时降低了肿瘤的临床分期。德国CAO/ARO-094研究［4］显示术前同步放化疗尽管未能提高总生存率，但是保持着与术后同步放化疗相同的长期生存率，与此同时术前新辅助放化疗在术后辅助放疗的基础上可以进一步降低局部复发率，进一步提高保肛率，但并不增加毒副作用，因此确立了新辅助放化疗联合TNM手术在直肠癌治疗地位，直肠癌新辅助放化疗可以使肿瘤消退、降期，从而提高手术可切除性［5］和保肛成功率［6-7］，同时也可以增加对局部肿瘤控制和提高无病存活期［8-10］，目前术前新辅助放化疗已经成为Ⅱ～Ⅲ期患者的标准治疗模式。

5-Fu及其衍生物在直肠癌治疗中的地位已经得到了全世界的公认，在直肠癌术前新房辅助放化疗中人们自认而然首选5-Fu及其衍生物。大量研究报道［11-13］了5-Fu具有放射增敏作用，其放射曾敏作用已得到认可。实践证明，CF对5-Fu的生化调节机制进一步促进了5-Fu对放射线的增敏作用。5-Fu+CF/卡培他滨与放疗同时进行是近年来常用方案之一。近年来的临床实践证实，对局部晚期直肠癌采取术前放化疗方案，可提高疗效，降低肿瘤的临床分期，利于手术切除，提高保肛率。在一项研究中，29例局部晚期同步放化疗后，23例进行了手术，其中18例为根治术。术后病理完全缓解率为13%，肿瘤降期高达90%。瑞士的一项研究［14］结果显示，术前新辅助放化疗可显著提高切除率，5年无病生存率显著提高(66%)。本研究入组病例共51例，经术前放、化疗，例患者肿瘤临床完全消退，肿瘤完全消退率达25.49%，未见疾病进展。按DWORAK，S肿瘤消退分级，病理有效率或降期(TRG2+3+4)为82.14%。本组随访5年无病生存率为70.59%，总生存率为80.39%。

CEA、VEGFR在直肠癌的肿瘤学生物学特性中有着重要的地位。CEA与直肠癌的浸润深度、淋巴结转移、肿瘤的复发转移及病理类型有着非常密切的关系。而VEGFR在肿瘤血管生成中起着非常重要的作用，它与肿瘤的浸润、发展、侵袭高度相关。CEA、VEGFR的转阴是否与直肠癌局部复发率是否有关系目前还无足够的证据，本研究的发现是否预示着可以从另一个角度解释术前放化疗可以降低局部复发率呢?有待进一步的研究。

本组患者均能完成治疗计划，有1例出现Ⅲ度骨髓抑制，2例出现3级手足综合征，2例胃肠道Ⅲ度反应;CAO/ARO-94研究报道很少出现Ⅳ度毒性反应，本研究的不良反应数据均低于以往国外大型研究［12-13］的数据，可能与本研究所选取的样本量少有关。

新辅助放化疗可以使肿瘤缩小和肿瘤降期，未增加手术并发症，安全可靠，成为当今局部晚期直肠癌的标准治疗模式。新辅助放化疗致肿瘤生物学特点的改变是否与局部控制率相关有待我们的进一步研究。

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