奥拉西坦的基础研究和临床应用相关性评价

杜 杰（综述），张志清，杨秀岭（审校）

（1.河北省邢台市人民医院药剂科，河北邢台054016；2.河北医科大学第二医院药学部，河北石家庄050000）

·综 述·

奥拉西坦的基础研究和临床应用相关性评价

杜 杰（综述）1，张志清2，杨秀岭（审校）2

（1.河北省邢台市人民医院药剂科，河北邢台054016；2.河北医科大学第二医院药学部，河北石家庄050000）

奥拉西坦；分子作用机制；药代动力学；综述文献

奥拉西坦（oxiracetam），1974年首先由ISF公司研制成功，1987年在意大利以Neuromet批准上市。自从上市以来，由于其疗效肯定而得到广泛应用，已有注射剂、胶囊剂等剂型。奥拉西坦经美国食品和药品管理局批准，除作为老年痴呆治疗药物外，还可用来治疗多种原因引起的学习、记忆衰退（如低氧、外伤及神经退行性病变和慢性脑功能不全），儿童

智障，老年性衰退综合征等，奥拉西坦目前还被用于治疗血管性痴呆、各种痴呆、器质性脑病综合征等。

1 奥拉西坦的结构

奥拉西坦是一种环γ-氨基丁酸类的促智药，其化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C6H10N2O3，相对分子质量为158 160。

2 奥拉西坦的作用机制

2．1 作用于胆碱能系统：奥拉西坦可以逆转或者阻止由于东莨菪碱导致的学习记忆能力降低，拮抗其引起的逆行性遗忘。其作用机制为调节相应系统的神经元，对中枢网状结构的产生拟胆碱作用，提高乙酰胆碱的浓度，并利用突触后胆碱能受体的负反馈机制而发生作用［1］。国外还有相关文献［2］报道，奥拉西坦可以增强大鼠脑部海马区释放由K＋导介的乙酰胆碱，对于老年大鼠的作用尤为明显，但不能影响乙酰胆碱酯酶的活性。

2．2 作用于蛋白酶A：促智药大多是通过激活蛋白酶A而发生作用［3］。比较奥拉西坦实验组和生理盐水对照组，实验组前后患者认知能力和空间记忆能力均有显著提高，且升高的程度与蛋白酶A活性升高程度成正比。研究［4］还证实，奥拉西坦通过影响γ-蛋白激酶A活化进程，从而增加蛋白激酶A的活性，提高D2小鼠的记忆功能。

2．3 作用于中枢谷氨酸系统：兴奋性氨基酸受体有代谢性谷氨酸受体、离子型谷氨酸受体，后者又可以分为N-甲基-D-门冬氨酸受体、海人藻酸受体和α-氨基羟甲基恶唑丙酸3种受体亚型。对于α-氨基羟甲基恶唑丙酸敏感受体，奥拉西坦可以起到正性调节的作用，从而促使小脑细胞的Ca2＋内流，使得大鼠大脑皮层中的α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体与配体最大程度的结合［5］。大脑长时程增强与大脑学习记忆功能密切相关，是其电生理基础。奥拉西坦可以促进大脑海马区突触传递的长时程增强。N-甲基-D-门冬氨酸受体与奥拉西坦结合，进而发挥加强记忆的功效。国外文献［6］报道，在大鼠相关性试验中，预先给予奥拉西坦，可以对抗N-甲基-D-门冬氨酸受体拮抗剂对于被动回避条件反射的损伤。

2．4 作用于外周皮质类固醇激素：Mondadori等［6］研究发现，切除肾上腺后，口服1、10、100、1 000、3 000mg/kg奥拉西坦、茴拉西坦、吡拉西坦均不产生疗效，由此可以推断γ-氨基丁酸衍生物类促智药提高记忆的作用与剂量不存在相关关系，进而可以得到结论，抑制内源性甾体合成或抑制醛固酮受体可以阻断奥拉西坦的促智作用［7］。

3 奥拉西坦的药动学

刘治军等［8］对奥拉西坦的药动学进行了研究，结果发现在动物体内奥拉西坦消除迅速，血浆蛋白结合率低，平均为10.5％。在大鼠体内，奥拉西坦的代谢符合一室模型，T1/2与剂量无关，AUC与Cmax与剂量成正比。给予小鼠奥拉西坦灌胃液100mg/kg后，3h内有80％药物代谢，药物吸收后脏器内药物浓度从高到低分别是心脏、肝脏、肾脏、肌肉组织和脑。

国外相关研究［9］证明奥拉西坦对于心血管系统、呼吸系统和神经系统不存在影响。在人体试验研究中发现，24h内药物中84％从尿中排出。0.8g，2次/d，连续给药7d后，没有发生药物蓄积，表观分布容积没有明显改变。

魏春敏等［10］对奥拉西坦的研究表明，10例健康受试者单次静脉注射2g和多次给药，剂量为2g，1次/d，连续7d。血清中奥拉西坦的药动学参数差异无统计学意义，Tmax均为30min。2组的半衰期分别为（3.84±0.64）h、（4.14±0.82）h，平均滞留时间分别为（4.39±0.39）h、（4.87±0.69）h。且在男性、女性间药动学参数差异无统计学意义。

4 奥拉西坦的毒理学

奥拉西坦的毒性较小。大鼠和小鼠静脉注射给药，半数致死量都大于10g/kg，比格犬静脉注射给药的半数致死量为5g/kg，口服给药的半数致死量大于10g/kg。无三致反应。Son等［11］对奥拉西坦人体的耐受性进行了研究，结论是在0.4～2g/d的剂量范围内，无不良反应发生，血压、呼吸、心率、肝功能、肾功能均正常。

5 奥拉西坦的临床应用

5．1 奥拉西坦治疗轻型脑伤的临床应用：张涛等［12］对于入选的48例受试者进行观察，利用事件相关电位P300的检测，评价奥拉西坦的治疗效果。实验分2个阶段进行。第1阶段，试验组和对照组个24例，采用随机双盲阳性药物对照试验，对每位患者在接受药物治疗前、后进行P300测定。第2阶段为开放模式，分别对2组进行P300测定，进行统计学分析。结果显示，经过21d的药物治疗后，平均反应时间和波潜伏期均缩短，差异有统计学意义，提

示2组药物对患者的认知功能有所改善。

方波等［13］对符合实验标准的86例患者进行研究，受试者年龄21～55岁，均存在不同程度的记忆力减退。对照组给予尼莫地平，口服20mg/次，3次/d，连续30d。治疗组在口服尼莫地平基础上加用奥拉西坦，口服0.8g/次，3次/d，连续30d。在治疗前和疗程结束后，使用简易智力状况检查法（mini-mental state state examination，MMSE）分值和日常生活表（barthel-index，BI）分数对患者进行评价。治疗组30d后的MMSE值为8.26±1.54，对照组30d后的MMSE值为1.12±0.23，差异有统计学意义（P＜0.05），说明奥拉西坦显著提高了MMSE值。治疗组30d后的BI增加值为1.22±0.21，对照组30d后的BI增加值为13.30±2.37，差异有统计学意义（P＜0.05），说明奥拉西坦也可以显著提高BI值。从而可以认为奥拉西坦对治疗轻型脑伤患者有效。

5．2 奥拉西坦对CPB心脏手术患者脑损伤的作用：患者在体外循环下进行心脏手术，术后会出现部分神经系统症状，对此预防和治疗的主要思路是减少危险因素和加用神经细胞保护剂。在对60例符合标准的患者进行观察时发现，奥拉西坦能明显降低手术前后的MMSE值，试验组的降幅略小于对照组，可以得出结论，奥拉西坦对于减轻CPB患者大脑损伤具有显著疗效［14］。

5．3 奥拉西坦对于脑出血患者的疗效：田学文等［15］采用随机、双盲、多中心、空白对照研究方法，对于符合高血压脑出血诊断标准的159例患者进行研究。给药方法，经过2周洗脱期后，随机给予奥拉西坦或安慰剂6粒（奥拉西坦0.4g/粒），每月进行Barthel分数、长谷川痴呆量表、神经功能缺损、血压、心率、生化检查。结果显示，试验组Barthel分数每月都高于对照组（P＜0.05），证明奥拉西坦能促进患者提高自理能力。长谷川痴呆表的数值每月高于对照组，提示奥拉西坦对于提高患者的认知能力具有明显效果。对于神经功能损量表的比较结果同上。说明奥拉西坦能促进高血压脑出血患者术后恢复，可作为治疗选择药物。

5．4 奥拉西坦对于痴呆的疗效：宁彤等［16］选择符合阿尔茨海默症诊断标准的200例患者研究，其中奥拉西坦组用药0.8g，3次/d，疗程2个月，对照组给予吡拉西坦0.8g，3次/d，疗程2个月。治疗结束后，利用MMSE、自发性脑功能障碍表进行分析测试，结果表明奥拉西坦能改善阿尔茨海默病患者的生活质量和认知能力。

5．5 奥拉西坦在儿童型脑病治疗中的效果：儿童的大脑在未发育成熟的阶段，由于损伤而易产生脑性瘫痪，其典型症状为姿势异常、中枢性活动障碍。此病的治疗难度大，预后差，是儿童主要致残原因之一。孟庆萍等［17］对64例脑瘫合并癫痫的患儿进行观察。对照组治疗方案，日常生活、运动、器械训练，丙戊酸钠，按摩。试验组治疗方案，在对照组治疗的基础上，加用奥拉西坦，10mg/kg，静脉滴注，1次/d，14d为1个疗程，进行4～6个疗程。2组的应答、认人识物、运动等多项功能都有提高，治疗组提高的幅度大于对照组，差异有统计学意义（χ2＝8.85，P＜0.05）。而奥拉西坦的作用机制使得在用于此类疾病的过程中，既可以起到保护脑细胞的作用，又能对抗癫痫起到一定的协同作用，解决了传统营养神经药物的弊端，具有一定的应用价值。

6 奥拉西坦与相关性药物联合使用

6．1 奥拉西坦＋尼莫地平：血管性痴呆是一种获得性脑功能损伤，发病原因是脑血管疾病引发的功能障碍，表现为脑皮质及其神经元的缺血缺氧，进而会造成大脑的慢性损伤引发痴呆。尼莫地平是双氢吡啶类钙拮抗剂，通过扩张脑血管增加血流量，拮抗各种原因引起的脑血管痉挛。尼莫地平作为常规治疗药物，在治疗血管性痴呆时被大量使用。梁雁等［18］根据奥拉西坦的药理作用，认为其与尼莫地平联合应用，效果应该优于单独使用尼莫地平。为证实这一理论，选择150例患者进行观察比较。150例患者随机分为3组，每组50例，为别为奥拉西坦组、尼莫地平组和联合用药组。治疗前、后利用MMSE积分法评价药效。结果，奥拉西坦组总有效率82％，尼莫地平组总有效率60％，联合用药组总有效率92％。奥拉西坦组药效优于尼莫地平组（χ2＝4.86，P＜0.05），联合用药组药效优于尼莫地平组（χ2＝14.0，P＜0.01）。两药联合使用能够明显提高患者的智力，减轻痴呆。

6．2 奥拉西坦＋血塞通：对于高血压脑出血的治疗，临床常用药物是血塞通。血塞通是中成药制剂，其主要成分是三七总皂甙，它能清除氧自由基和改善机体的抗氧化能力，阻止水肿的发生，同时对缺血组织起到保护作用，促进缺血组织的功能恢复。而奥拉西坦对神经功能的作用，疗效确定，两者联合使用，对于治疗脑出血具有突出的效果。张艳华［19］发现血塞通和奥拉西坦联合使用，对于脑水肿、改善脑

部供血和营养神经等方面都取得显著效果。

7 奥拉西坦的不良反应

国内外文献有关奥拉西坦的不良反应报道较少，该药使用后可出现焦虑、失眠、头痛、心悸、胃部不适、皮疹、丙氨酸转移酶一过性升高等症状，但以上出现的症状均较轻，不用做特殊处理，未经治疗，疗程结束停药后自动消失。赵桂萍等［20］进行的327例患者奥拉西坦临床观察中，没有发现药物不良反应。华金宝［21］对50例高血压脑出血患者所做的研究中，仅发现2例不良反应，1例为头痛，1例为腹泻，症状轻微，发生在增加剂量的过程中，未作任何处理，症状自行缓解消除，没有因为不能耐受而退出研究的病例。所有患者均未出现重要脏器的不良反应。

刘晓东等［22］报道了1例奥拉西坦新的严重的不良反应；患者，男性，44岁，因腰椎管内占位性病变入院行神经鞘瘤切除术，术后给予预防感染、降颅压、改善神经细胞功能等常规治疗；奥拉西坦滴注后15min，患者出现抽搐、大汗，面部、四肢紫绀；立刻停药，给予心电监护，肾上腺素1mg、地塞米松5mg静脉注射后，症状缓解，抢救成功。

可见，奥拉西坦自从上市以来，越来越受到关注，医学界、药学界对于它的药理作用及药效已达成共识。随着医学界和药学界同仁们的不断探索，奥拉西坦将会在神经系统疾病治疗领域发挥越来越重要的作用。

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（本文编辑：刘斯静）

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1007-3205（2013）05-0617-04

2012－05－02；

2012－06－20

河北省2011年医学科学研究重点课题计划（20110202）

杜杰（1981－），女，河北邢台人，河北省邢台市人民医院药师，理学硕士，从事药物代谢和药物相互作用研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.05.049