老年人急性深静脉血栓形成的诊治

杨宏宇

急性深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)可能引起肺栓塞(pulmonary embolism，PE)或血栓形成后综合征(post thrombotic syndrome，PTS)，导致死亡或长期致残。因此，及时诊断和治疗急性DVT非常重要。

现有的临床治疗DVT的指南是基于临床试验证据，但临床试验中老年人由于有并发疾病、生存期短、长期制动或治疗禁忌证而经常被排除在临床试验之外，老年人的生理代谢发生了改变，本身自服药物较多，这意味着现有关于DVT的治疗指南对于老年人并不完全适合。

1 发生率和死亡率

东西方DVT的发生率报道不同。美国国立卫生院报道，每年约有450000例 DVT患者住院，大约50000人死于PE。老年人因为疾病的原因有较高活动限制和住院的机会，这容易导致静脉栓塞事件的发生。随着年龄的增加DVT和PE发生率显著增加，而且老年人伴随疾病如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、急性感染、动脉硬化疾病等均可增加DVT的风险［1］。中国香港报道DVT的发生率为17.1/10万，肺动脉栓塞的发生率为3.9/10万，显著低于西方国家的报道。＞65岁的人群DVT和PE发生率最高分别为88.1/10 万 和 18.6/10 万［2］。这 可能与中国人的饮食结构、血液指标的差异如因子V leiden基因缺失、激活的蛋白C抵抗或是凝血酶原基因突变有关［3］。活动受限、年龄 ＞75岁、有DVT和PE病史、急性心力衰竭、慢性下肢肿胀、下肢偏瘫被认为是老年人发生DVT的6大因素。其中最危险的因素是卧床时间＞14 d，发生DVT的危险值是5.6倍［4］。

2 临床表现

DVT的临床表现多样，可表现为无症状至严重的股青肿或股白肿。典型的局部症状和体征包括:肢体(多为单侧)可凹性浮肿，皮温升高，沿静脉走行区域可有局部压痛，浅静脉显露(侧支循环，而非浅静脉曲张)。小腿DVT因侧支循环丰富可无临床症状，偶有腓肠肌疼痛或压痛、发热及肿胀。DVT是PE的高危因素，有些DVT患者以PE为首发表现，而局部症状和体征不明显。膝以上部位(近段)DVT容易导致PE，而膝以下部位(远段)DVT较少导致PE。老年人的DVT较少表现为典型症状如下肢不适以及下肢活动困难。虽然较多DVT老年人有呼吸困难，但较少表现为胸痛［5］。年龄越大，PE导致的死亡率越高，＞80岁老年人90 d内死于PE为3.7%，高于＜80岁(1.1%)。＞80岁老年人大多(78%)在首次PE中死亡，也就意味着，50%的致命性PE为＞80岁的老年人［6］。

3 诊断策略

针对DVT的诊断性检查主要包括:D-二聚体、多普勒超声、磁共振静脉造影和静脉造影。

D-二聚体是纤维蛋白降解产物，它是血栓形成的非特异性标志，见于几乎所有的血栓形成和溶解过程。D-二聚体可作为疑似静脉栓塞疾病的排除指标，一般以500 ng/ml作为阈值指标。由于其局限性，D-二聚体检测常做为其他诊断方法(特别是多普勒超声)的辅助诊断方法。但随着年龄的增长，D-二聚体的浓度也在增加。这可能与老年人并发疾病较多有关。故D-二聚体作为排除指标，在＜40岁特异性达70%，60～80岁特异性只有26%，＞80岁患者D-二聚体作为排除指标的特异性只有5%。故对于＞60岁患者D-二聚体作为排除指标的阈值应放宽到 1000 ng/ml［7］。

多普勒超声检查是DVT诊断中最常用的方法。DVT的多普勒超声诊断标准包括用B超扫描评估静脉加压和进行腔内超声、用多普勒评估静脉血流特征、用彩色多普勒评估管腔色彩充盈。该方法对诊断近端DVT优势明显，但对小腿部血栓的诊断却有局限性。因此，对于超声诊断阴性的高危患者，重复性超声检查是有必要的(首次检查后5～7 d)。

磁共振静脉造影(MRV)诊断DVT的敏感性和特异性分别为100%和96%，尤其对近端DVT更加敏感。但MRV技术也有其缺点，如费用高、对腓肠肌静脉成像具有局限性。对于无症状的高度可能的DVT患者及诊断不确定时，MRV有应用价值。

静脉造影(CV)一度是诊断DVT的金标准，但是现已基本被无创检查所代替。CV在反复检查不能确定诊断的情况下是最佳检查。

对于DVT的诊断有必要建立临床概率模型，以评估患病概率属于低危、中危，还是高危。D-二聚体检查对于低危患者诊断价值很大，阴性排除率为99% ～100%，但是对于患病可能性高的患者，其诊断价值很有限。对于高危患者，尤其是老年患者，多次多普勒超声检查是很有必要的。如上述检查阴性，临床上仍疑为DVT，行MRV或CV，以确认有无血栓。

4 预防

预防血栓形成需要恰当的风险评估，低危组无需采取预防措施，高危人群可能需要提供最有效的预防措施。DVT的独立危险因素包括年龄、恶性肿瘤，癌症的化疗、放疗或激素治疗;DVT病史;妊娠和产褥期;口服避孕药或激素替代治疗;急性内科疾病;心脏或呼吸衰竭;炎性肠道疾病、肾病综合征、骨髓增生疾病;阵发性睡眠性血红蛋白尿、肥胖、吸烟、静脉曲张、中央静脉导管置入、遗传或后天血栓;选择性雌激素受体调节剂(雷洛昔芬);手术;卧床;卒中瘫痪及重大下肢外伤;抗磷脂综合征。

预防的方法包括:一般措施，如抬高患肢、足踝运动、早期下床活动等;物理预防措施，如压缩弹力袜、间歇充气加压及足踝加压装置;药物预防，如普通肝素、低分子肝素(LMWH)、口服维生素K拮抗剂、磺达肝癸钠或利伐沙班。

5 治疗

治疗的目的是防止血栓蔓延、早期复发及PE导致的死亡，另外，应设法防止晚期复发和PTS。

传统的观念认为患者需要早期制动、抬高患肢。但是，现在一些研究证实，早期活动并不增加PE的发生率，而且有利于症状的恢复。

在深静脉血栓中最基本也是最主要的治疗方式是抗凝治疗。一旦确定诊断应立即开始抗凝治疗，如果临床高度可疑而诊断性检查延搁，在等待结果时就应开始治疗，诊断明确后继续治疗。ACCP 9推荐:(1)对于急性DVT或PE的患者，推荐肠外抗凝剂(1B级)或利伐沙班作为初始抗凝治疗;建议LMWH或磺达肝癸钠治疗，优于静脉(2C级)或皮下注射(2B级)普通肝素治疗;对于伴有低血压的PE患者，建议溶栓治疗(2C级)。(2)对于近端DVT或PE患者，推荐抗凝治疗时间持续3月，优于较短时间(1B级)。(3)对于由手术或一过性非手术危险因素所引起的首次近端DVT或PE患者，推荐持续3月的抗凝治疗(1B级;对于由非手术危险因素引起且出血风险为低度或中度时，推荐级别降为 2B级)。(4)对于无诱因的首次发生近端DVT或PE患者，如果伴有低度或中度出血风险，建议长期抗凝治疗(2B级);如果伴有高度出血风险，推荐持续3月抗凝治疗(1B级)。(5)对于合并癌症的首次发生近端DVT或PE患者，推荐长期抗凝治疗(1B级;如果伴有高度出血风险，推荐级别降为 2B级)。建议LMWH治疗，优于维生素K拮抗剂(2B级)。建议维生素K拮抗剂或LMWH治疗，优于对达比加群或利伐沙班(2B级)。建议使用弹力袜来预防下肢深静脉PTS(2B级)。(6)对于广泛浅静脉血栓形成的患者，建议使用预防性剂量的磺达肝癸钠或 LMWH，优于无抗凝治疗(2B级)，并建议磺达肝癸钠优于LMWH(2C级)。

但对于老年人而言，止血与纤溶平衡系统发生了改变，表现为凝血能力增加而纤溶能力降低。血浆中一些促凝因素如纤维蛋白原、因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、高分子量的激肽原和激肽释放酶原也在增加。抗凝因素如在男性中抗凝血酶Ⅲ以及组织因子激活途径抑制因子轻度降低，但在女性抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C和S却表现为随年龄增加而增加。血小板活性随年龄增加而增加，从而增加血小板磷脂浓度，增加血小板跨膜信号或是第二信使的聚集。虽然随年龄增加止血因素变化明显，但老年人血管壁内皮细胞功能不全导致血小板激活增加以及动脉血栓形成。老年人药代动力学也发生改变，如吸收、分布、代谢以及清除。老年人体质量和身体总水含量减少，亲水药物分布体积减少从而增加药物毒性;身体脂肪相对增多可以增加脂溶药物的分布体积，从而增加达到稳定的血浆浓度时间和半衰期;同时给予抑制胃肠蠕动的药物可以降低药物的吸收;多重药物使用增加药物-药物的相互作用;肾小球滤过率、肾小管分泌功能以及肾血流的下降，减少药物的清除从而增加经肾代谢药物的清除。老年人存在多重用药，这使他们更容易暴露于药物和药物之间不良反应的风险中。年龄相关的药代动力学改变可导致止血功能的降低［7］。

老年人由于出现老年性生理功能减退和器官组成改变，临床医生会面临药代动力学和药效机制的改变。其中最重要的药代动力学改变是药物清除率降低。老年人肾小球滤过率、肾小管分泌以及肾血流量降低导致总的药物清除率下降(如LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定)，因为这些药物是绝对经肾代谢。虽然过去有一些公式用于计算经肾药物分泌和代谢清除，但是临床医生经常会忽视基于肌酐清除率的剂量指南。药物经体排泄的另外一些途径也随年龄改变。首先，抗凝药物经胃肠黏膜上皮细胞弥散吸收功能在老年人并没有显著降低，但若同时服用其他可以抑制肠蠕动药物(如抗胆碱能药物、抗组胺药物、三环类抗抑郁药)将会延缓药物的吸收。其次，抗凝药物血浆浓度与分布容积呈负相关。80岁老年人总的身体水含量降至10% ～15%，这会影响亲水药物的分布容积(如阿司匹林和肝素)。使用利尿剂进一步降低细胞外容积从而增加药物毒性。相反机体脂肪男性从18%增加到36%，女性从33%增加到45%。男性脂肪容积较女性增加多，亲脂药物分布容积男性较女性显著。较高的分布容积意味着半衰期增加以及达到稳定血浆浓度的时间增加。另一方面，老年人体质量减少和脂肪组成减少导致亲脂药物分布容积减少，但血浆浓度却增加。年龄相关的血浆蛋白结合的改变通常与临床不相关，因为药物的清除是与未结合药物浓度的提高成比例的。第三，年龄对于肝脏药物代谢的影响仍然不明。体外实验表明老年人线粒体P450酶活性不受影响，但在体内实验却表明老年人一些药物的代谢清除率可降至20% ～40%，可能是由于流经肝脏的血流减少所致［8］。

老年人最重要的药物动力学特征是止血功能的降低。这意味着不论药物受体数目或是反应的降低，药物相互作用更强或是药效减弱。这就解释了为什么老年人对于香豆素抗凝效果较年轻人敏感的原因。多重用药同样是老年人要关注的。因为老年人服用的药物较多，他们减少遵守用药方案的风险较大，他们暴露于药物之间不良反应风险增加。

临床上一些医生考虑老年人抗凝出血风险较大，而放弃抗凝治疗。但VTE复发及带来的致死性PE远超过出血风险。越来越多的证据表明年龄是大出血的独立预后因素。有研究表明＞80岁VTE老年人抗凝治疗中大出血并发症为3.4%;其中40%死于第1周抗凝治疗。多变量分析表明近期有出血、肌酐清除率＜60 ml/min、使用激素和长期使用LMWH是大出血时间增加的独立预后因素。＞80岁VTE老年人抗凝治疗中大出血并发症发生率为3.4%，远大于2.1%的复发率。但是3.7%的致命性PE发生率远超出0.8%的致命性出血并发症发生率。＜80岁老人致命性PE发生率是致命性出血并发症的2.5倍，而 ＞80 岁者则是4.4 倍［6］。

对于老年人而言，随着年龄的增长将国际标准化比值(INR)维持在治疗范围所需的口服抗凝药物的剂量在减少，这可能由于华法林的清除在减少。华法林初始剂量＜5 mg，在出血风险高危患者、营养不良患者、肝脏疾病或是有心脏换瓣手术史患者华法林剂量应更小，并建议较频繁的检测INR。性别同样影响华法林剂量，维持治疗剂量INR老年女性所需华法林量小于男性［9］。

Meta分析表明老年人预防使用LMWH是安全和有效的，机械性的预防措施可以显著降低VTE发生率而且不增加出血率。老年人预防使用气压加压装置和循序加压袜分别只有15.3%和12.5%发生 DVT［5］。

溶栓治疗并非必需，尤其对于老年患者需慎重。但是，导管内溶栓有利于早期恢复静脉通畅，保护静脉瓣膜功能及减少PTS的发生率。一般导管腘静脉穿刺置入。

DVT的长期治疗包括进一步的抗凝治疗以防止血栓的蔓延和复发。弹力袜的应用以防治PTS。

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