老年2 型糖尿病合并冠心病的临床特点

刘平 陈群

近年来，随着世界各国社会经济的发展和居民生活水平的提高，糖尿病的发病率及患病率在全球范围内呈现迅速上升的趋势，根据国际糖尿病联盟(IDF)统计，到2010年11 月全球糖尿病患者已经超过3 亿，且每年正以新发700 万患者的速度迅速蔓延。冠心病是老年人最常见的疾病之一，也是2 型糖尿病患者最常见的并发症之一。糖尿病老年患者冠状动脉粥样硬化(AS)较为常见，易发生心脏不良事件。国外研究证实糖尿病患者发生冠心病的危险性是非糖尿病患者的2 ～4 倍［1］。糖尿病患者50% ～70%死于心血管系统并发症。而在冠心病患者中，53% 合并糖尿病，24%属于糖尿病前期［2］。可见，糖尿病与冠心病关系十分密切。本文结合近年来理论与实践的发展，就老年糖尿病合并冠心病的发病机制、诊治及相关研究作一概述。

1 糖尿病合并冠心病的发病机制

高血糖、胰岛素抵抗以及伴随的脂质代谢异常可能是糖尿病合并冠心病的主要原因。

1.1 高血糖 高血糖可引起动脉血管壁的胶原蛋白及脂蛋白中的载脂蛋白的非酶糖化和氧化，从而改变血管壁的物理性质，妨碍脂质的正常代谢。在高糖环境下，细胞内过多的葡萄糖进入多元醇通路代谢，生成山梨醇，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)相应减少，进一步加重细胞内的氧化应激［3］。慢性高血糖使多种氨基酸糖化，最终促进不可逆的糖基化终产物形成和蓄积，进一步诱发糖尿病血管病。高血糖还可以抑制内皮细胞受损后的修复，致凝血系统异常及纤溶系统障碍，这些都可加速动脉硬化的进程。

1.2 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗状态下机体代偿性地增加胰岛素的分泌，以此维持糖代谢的正常。胰岛素作为一种生长因子，能刺激动脉壁细胞成分的生成和增殖，导致动脉硬化。一氧化氮(NO)是血管内皮细胞生成的一类重要的舒血管物质，它能以自分泌或旁分泌的方式作用于胞质上可溶性的鸟苷酸环化酶(GC)，使胞质内调节环磷酸鸟苷(cGMP)浓度的蛋白激酶G(PKG)活性升高，从而产生以靶蛋白构象变化为基础的级联反应和细胞功能的改变。高胰岛素血症时，NO 生成减少，内皮素-1(ET-1)增多［4］，产生诸如血管收缩、局部血流的改变、血小板的黏附、聚集的改变、蛋白质的变性等一系列生物学效应。另一方面，胰岛素抵抗时，葡萄糖进入细胞内并引起一系列细胞内信号传导的过程受抑，使心肌对葡萄糖的利用大大减少，倾向于依赖脂肪酸提供ATP。脂肪氧化比糖氧化需要更多的氧，产生ATP 的效率比糖代谢低。当脂肪酸代谢增强时，不但心肌ATP 水平减少，还使乳酸和脂肪酸中间代谢产物堆积，引起血管平滑肌细胞功能的改变，导致心肌肥大、心脏功能下降［3］。

1.3 血脂代谢紊乱 糖尿病患者往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常，表现为血浆三酰甘油(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL)及游离脂肪酸(FFA)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平下降［5］。糖尿病患者高水平的糖基化低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)可通过改变脂代谢途径，促使泡沫细胞形成和增强血小板聚集功能等，促进和加速AS 的发生。LDL-C 可以通过增加内皮细胞对单核细胞的黏附作用而加速AS的发生，内皮对单核细胞的黏附增加发生于脂肪纹病变且在斑块形成后黏附更多，一旦单核细胞黏附于内皮表面，立即穿入内皮并定居于皮下吞噬修饰后的低密度脂蛋白(LDL)而变成泡沫细胞，一方面分泌细胞增殖因子导致平滑肌细胞增生，另一方面又使内皮细胞表面过多的内皮-白细胞黏附分子进一步发生黏附形成恶性循环，从而导致AS的发生和发展。

2 老年2 型糖尿病合并冠心病的临床特点

由于糖尿病性神经病变可累及神经系统的任何部分，特别是患者的神经末梢，传入神经功能障碍导致患者痛阈升高，造成即使发生了严重的大面积的心肌缺血，疼痛也较轻微而不典型，糖尿病患者并发冠心病时，冠心病的某些临床症状出现较迟或被掩盖，甚至有的患者没有心绞痛症状，引起无痛性心肌梗死的高发生率。糖尿病患者中无痛性心肌梗死约为非糖尿病合并冠心病患者的2 倍，这类患者因为心肌梗死时没有明显的胸痛而易被误诊。糖尿病合并心肌梗死后，梗死面积一般较大，易发生严重的心功能不全、心源性休克、心脏破裂、猝死和严重的心律紊乱。大量研究表明冠心病合并糖尿病患者冠状动脉造影显示冠状动脉病变范围广，双支及三支血管病变多，受累部位管腔狭窄程度重，同一血管多处受累，钙化范围大，左主干动脉受累多，侧支循环形成较少。有研究还发现糖尿病和糖耐量减低患者冠状动脉多支、多节段、弥漫性病变较非糖代谢异常患者更常见，并且病死率高、预后差［6-7］。此外，该类患者中还常合并有高血压、高血脂、凝血异常等多种病症并存现象，而且各种病症均较难控制在理想的范围之内。

3 糖尿病合并冠心病的检验

3.1 糖化血红蛋白(HbA1c)HbA1c 是血红蛋白的成分之一，是血红蛋白在高血糖的作用下发生缓慢连续的非酶促糖化反应的产物。HbA1c 含量不受血糖浓度变动的影响，可反映测定前(8 ～12 周)血糖的平均水平。UKPDS 研究［8］显示将HbA1c 控制在＜7%，可以显著减少微血管并发症，并能够一定程度减少大血管并发症的发生。陈汉阳等［9］研究认为经冠脉造影结果证实冠心病患者其HbA1c 水平均高于正常对照组，且随着病变程度的加重HbA1c 水平随之升高。这可能与冠心病患者存在高代谢综合征、异常糖调节有关。血清HbA1c 水平在一定程度上可反映冠脉病变的程度，受到充分的重视。

3.2 脂联素(adiponectin，ADPN)

ADPN 是脂肪组织特异分泌的细胞因子，主要参与糖、脂代谢及能量调节等重要生理过程，增加胰岛素敏感性，促进糖代谢，改善胰岛素抵抗;此外，它还具有保护血管内皮，抗AS，抗炎症反应等积极的生理作用［10］。近10 余年研究发现ADPN在冠心病患者血浆中浓度降低;在合并糖代谢异常的冠心病患者中其血浆ADPN 浓度更低，且随着糖代谢异常程度的加重而降低得更显著;冠心病与糖代谢异常是影响血浆ADPN 浓度改变的2 个重要因素，血浆ADPN 水平显著降低反映了上述2 种疾病状态的叠加作用。Cao 等［11］发现通过干预直接增加血浆ADPN 水平，可能改善内皮功能，并且降低糖尿病患者心血管合并症的发生。提示ADPN 可作为冠心病的预测指标，也是糖代谢异常程度的判断指标。

3.3 游离脂肪酸(FFA)和超敏C-反应蛋白(hsCRP) 血浆FFA 是TG 的水解产物，在生理状况下FFA浓度处于较低的水平，病理性升高的FFA 具有细胞和组织毒性，且比其他血脂指标更早更明显地反映机体的脂代谢紊乱水平，使胰岛素抗脂解，促进脂肪酸再脂化及其与受体结合后的生物/生理效应降低，导致机体产生胰岛素抵抗，它也参与细胞增殖、炎性反应、激素调控等。hsCRP 是一种敏感性炎性反应物，它作为炎症细胞因子白介素-6(IL-6)介导因子直接参与了动脉硬化的病理发展过程，它能诱导单核细胞的组织因子表达，诱导补体活性引起血管内皮细胞受损。hsCRP 水平对冠心病患者的生存有独立预测价值，是冠心病的重要危险因子。联合检测血中FFA 和hsCRP 的浓度变化［12］，可以反映糖尿病合并心血管疾病的严重程度，是临床较理想的预测监测指标。

3.4 血清omentin-1 众多脂肪因子或作为促进因素或作为抑制因素参与了糖尿病相关的AS 性疾病的发生发展过程。作为脂肪因子的一种，血清omentin-1 是一种重要的血清生物学标记物。有研究显示在2型糖尿病合并冠心病的患者血清omentin-1 较未合并冠心病者显著减低。主要机制:(1)血清omentin-1 能够增加胰岛素的敏感性，优化血糖代谢，减轻高血糖对冠脉血管特别是内皮细胞的毒性作用;(2)omentin-1 能够减轻内皮细胞的炎症状态进而改善内皮功能失调，而内皮功能失调是冠心病发生发展的始动因素;(3)omentin-1 能促进内皮细胞介导的血管舒张并降低其水平。

3.5 血清YKL-40 YKL-40 是一个新近发现的炎症因子，它是一种血浆糖蛋白，参与了体内急慢性炎症过程，由中性粒细胞、活化的巨噬细胞、血管平滑肌细胞、软骨细胞和成纤维样滑膜细胞、肿瘤细胞分泌，也称人软骨糖蛋白39(HC-gp39)，其血清浓度升高与冠状动脉病变进展以及临床不良事件发生率成正相关［13-14］。1 型和2 型糖尿病患者较非糖尿病患者血清YKL-40 水平明显升高［15］。新近研究发现，在2 型糖尿病合并冠心病患者血清YKL-40 水平升高，并且提示患者冠状动脉病变的严重程度。因此，测定血清YKL-40 水平可作为评估冠心病合并糖尿病患者冠脉病变程度及预后的有效手段。

4 老年2 型糖尿病合并冠心病的治疗

2 型糖尿病是一种进展性疾病，随着病情的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖常需要多种治疗手段的联合。生活方式干预是2 型糖尿病治疗的基础治疗措施，应始终贯穿于糖尿病的治疗过程中。

4.1 一般治疗 对2 型糖尿病合并冠心病患者应在糖尿病的前期采取行为和药物的干预方法，尽量控制体质量，戒烟，限制饮酒，限制脂肪食品和总热量，适当增加体力活动。

4.2 血糖控制 糖尿病合并冠心病是糖尿病致死的最主要原因。2010 美国糖尿病协会指出，对于发生过低血糖、高龄、心血管疾病的高危患者，强化降糖所带来的潜在风险超出了临床获益。UKPDS 研究结果显示，强化降糖的获益主要是微血管并发症，如糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病，但强化降糖并未明显降低心肌梗死、猝死等大血管并发症的发生率，亦未能显著减少总体死亡率［8］。ACCORD 研究发现，强化降糖组的总体死亡率增高，这种危险超过了任何降糖可能带来的获益［16］。ADVANCE 研究结果显示，对高危2 型糖尿病患者采取强化降糖的控制策略并不能显著减少大血管病事件和降低死亡率［17］。

4.3 血压的控制 糖尿病患者约半数并发高血压，糖尿病患者的高血压发生率是非糖尿病患者发生率的1 ～2 倍。UKPDS 研究证实，舒张压下降10 mmHg 冠心病的危险性下降15%。HOT 研究发现，糖尿病组主要心血管事件降低与目标血压有关，舒张压 ＜80 mmHg 组和＜90 mmHg 组比较，舒张压 ＜80 mmHg 组主要心血管病事件危险减少一半;随着目标血压水平的降低，脑卒中发生率也降低;因此，建议最佳舒张压水平应＜80 mmHg。JNC-7 将糖尿病伴高血压患者列入“高危组”［18］，严格控制血压＜130/80 mmHg。糖尿病患者的降压治疗首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，长效制剂最佳，具有明显的降压，延缓糖尿病肾病进展和减少尿蛋白，保护肾功能的作用。钙拮抗剂(CCB)降压效果好，可减少心血管疾病的发生率和死亡率，对血脂和胰岛素敏感性无不良影响，推荐使用长效制剂。小剂量噻嗪类利尿剂可用于糖尿病合并高血压者;β 受体阻滞剂适用于心肌梗死后及伴心绞痛患者，它可以通过减慢心率，减弱心肌收缩力和降低心肌耗氧，亦可与CCB 合用。但这类药物有加重胰岛素抵抗和掩盖低血糖症状的风险，应谨慎用药。ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)这2 类药物是2 型糖尿病合并冠心病患者治疗的重要组成部分，它可以抑制和延缓糖尿病患者AS 的发生，保护血管内皮细胞，使血管致栓致炎作用减轻，从而使心血管事件发生率明显降低。ACEI和ARB 不但能使视网膜和肾脏的微血管病变减轻，而且也可以改善大血管病变的发展和预后。

4.4 血脂控制 糖尿病糖代谢紊乱的根源为脂代谢异常，因此控制糖尿病患者的血脂极为重要。美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第3 次指南(ATPⅢ)，明确规定将冠心病患者的血浆LDL-C 控制在2.6 mmol/L。降低LDL-C，首选他汀类，次选胆酸(贝特);升高HDL-C，首选行为干预，减轻体质量，加强体育锻炼，禁烟限酒，药物可选用贝特类、他汀类;降低三酰甘油(TG)，首先是控制血糖，控制饮食，药物首选贝特类，大剂量他汀类药物中等有效;混合性高脂血症，首选改善血糖控制+大剂量他汀类，次选改善血糖控制+ 他汀类或贝特类。

4.5 抗血小板治疗 糖尿病患者具有更大的AS 斑块负荷。糖尿病会使机体处于一种前炎症状态与前血栓状态。这种血栓风险的原因是多方面的，包括内皮功能不良、凝血功能受损、纤溶抑制和血小板功能受损。阿司匹林不可逆地抑制COX-1 酶，使TXA-2 合成减少，从而抑制血小板聚集。2010 版中国2型糖尿病治疗指南作出了推荐［19］:心血管疾病风险高的2 型糖尿病患者常规应用小剂量阿司匹林(75 ～150 mg)，中度心血管疾病风险的2型糖尿病患者考虑应用阿司匹林。对于急性冠脉综合征和冠脉支架置入者，需要早期联合使用阿司匹林和氯吡格雷。

4.6 血运重建 经皮穿刺冠状动脉腔内血管成形术已广泛用于冠心病的治疗，是治疗糖尿病合并冠心病的有效方法。冠心病介入治疗的临床应用，使心绞痛及心肌梗死的治疗取得了突破性的进展，急性心肌梗死的病死率明显降低，生存率明显提高，但由于糖尿病患者冠状动脉病变呈多支性和弥漫性特点，使不少患者术后再狭窄率明显增高，远期效果不佳。与PCI 相比较，对于糖尿病合并冠心病患者选择CABG，虽然风险高，但远期效果略优于PCI［20］。

4.7 生物学治疗 干细胞移植是目前冠心病治疗的热点课题。干细胞移植是采用干细胞移植至心肌梗死区及缺血区，发挥干细胞的成肌及分泌促血管生长因子的作用，达到心肌再生和改善心肌灌注的双重作用，将有助于改善左心室功能，提高射血分数(EF)，减少梗死和缺血面积，有效提高患者6 min 步行距离。但干细胞移植包括开发新型干细胞资源、干细胞移植的最佳时机、移植的细胞数量和浓度、移植的最佳途径、移植后细胞的最终命运等问题都将依赖大规模标准化的临床治疗研究及完善的评价体系来解决。

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