聚乙二醇化干扰素α－2a对拉米夫定治疗失败的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的疗效

马晓宇，石小枫，郭树华，刘 杞，任 红

（重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆400010）

目前，主要有两大类药物在全球范围内被批准用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）的治疗：一是干扰素－α（IFN－α）；二是核苷类似物，如拉米夫定等。拉米夫定能够抑制HBV DNA的复制并对肝脏病理组织学有明显的改善作用［1－2］。然而，拉米夫定与HBV DNA耐药密切相关，大约50%的患者，在使用拉米夫定3年后发生了HBV DNA的变异［3］，如果继续单独使用拉米夫定，可影响组织学改善，并且可能导致肝脏功能失代偿［4］。发生耐药的患者可以采用联合阿德福韦酯进行挽救治疗，但联合治疗有可能产生多药耐药的风险［5－8］。另外，发生拉米夫定耐药的育龄期妇女，联合阿德福韦酯进行挽救治疗不但又面临一个长疗程的治疗，并且停药困难，如果服药受孕，阿德福韦酯对胎儿的生长发育有不利影响。而干扰素是第一个获准用于治疗慢性乙型肝炎的药物，具有疗程短、疗效较高等优点。尤其是近年来研制的聚乙二醇化干扰素α－2a（PEGIFNα－2a），是大分子的聚乙二醇与干扰素α－2a连接，从肾脏的排泄时间减慢，半衰期延长，同时随着聚乙二醇的降解，使干扰素逐渐释放，其临床疗效优于普通干扰素［9－11］。鉴于以上原因，本文观察了PEGIFNα－2a治疗拉米夫定耐药的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的临床疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2004年至2007年本院门诊和住院经拉米夫定治疗失败的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者22例，其中男15例，女7例；年龄16～41岁，平均（31.50±7.53）岁；病史3～11年，平均（7.83±2.33）年；血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为（115.39±61.56）IU／L，HBV DNA为（6.54±0.90）copies／mL（log10，采用底数为10的对数）。拉米夫定治疗失败纳入标准：服用拉米夫定1年以上，HBV DNA水平下降低于检测限或阴转，继续治疗后出现HBV DNA反弹（大于1.0×103copies／mL）。HBsAg（＋），HBeAg（＋），没有重叠甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）感染，无酗酒史及药物性肝损害史，无失代偿性肝病、无严重的内科疾患或精神疾病、中性粒细胞不少于1 500个／mm3、血小板不低于5万／mm3、血清ALT超过正常范围上限，血清总胆红素（STB）低于2倍正常值。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 拉米夫定和PEGIFNα－2a联用12周，然后停用拉米夫定，继续用PEGIFNα－2a治疗至48周，PEGIFNα－2a剂量为180μg，皮下注射，每周1次，第1个月每2周检测血常规和肝功能，以后每月检测1次，同时复查病毒学指标。

1.2.2 疗效指标 （1）HBsAg血清学转换：定义为HBsAg消失，出现HBsAb阳性，HBV DNA检测不到（PCR法）；（2）HBeAg血清转换学：定义为HBeAg消失，出现HBeAb阳性；（3）病毒学疗效：HBV DNA降低至小于1.0×105；（4）肝脏功能复常：ALT、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）恢复正常。

1.3 统计学处理 使用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料用±s表示，采用t检验，计数资料采用率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HBsAg、HBeAg的疗效反应 48周治疗结束时，有13.64%（3／22，男1例、女2例）的患者出现了血清 HBsAg的消失，并且出现了HBsAb，48周随访，有2例仍然维持HBsAb阳性；有40.91%（9／22，男5例、女4例）的患者发生了HBeAg的血清学转换，48周随访，HBeAg血清学转换率为36.36%（8／22）。

2.2 病毒学疗效反应 48周治疗结束时，10例HBV DNA降低至小于1.0×105copies／mL，9例HBV DNA降低至小于1.0×104copies／mL（2例检测不出、1例低于检测最低值下限），3例HBV DNA检测不到，和HBeAg的疗效反应相一致。48周的随访中，1例于随访12周后出现了反跳（3.18×107），2例检测不到HBV DNA，6例HBV DNA仍然小于1.0×104，病毒学疗效为36.36%（8／22）。

2.3 肝脏功能检测 在治疗结束时发生HBeAg或HBsAg血清学转换及病毒学应答的9例患者中，4例患者的ALT恢复正常；48周随访，维持HBeAg或HBsAg血清学转换及病毒学应答的8例患者，ALT仍然正常。

2.4 无病毒学应答者的随访治疗 无病毒学应答的13例患者和1例随访12周后出现了反跳的患者采用了拉米夫定联合阿德福韦酯抗病毒治疗，随访48周，病情稳定。

2.5 不良反应 有2例患者在用PEGIFNα－2a时出现白细胞、血小板的显著降低，经过药物提升治疗能够最终完成了PEGIFNα－2a的治疗。没有严重不良事件发生。

3 讨 论

慢性乙型肝炎治疗的主要目的是抑制病毒的复制，使肝功能恢复正常，改善肝脏组织病理学。治疗的长期目标是清除病毒，预防疾病向肝硬化或肝癌进展，并提高患者的生存质量。随着对乙型肝炎病毒生物学特性的认识，开发新的抗HBV药物成为当今的研究热点，并且取得了可喜的成就。PEGIFNα－2a，通过在干扰素α－2a上增加一个大体积分枝状40×103聚乙二醇分子而成［9］，具有更好的药代动力学特征。临床研究结果显示，PEGIFNα－2a能明显提高慢性乙型肝炎的病毒血清学转换，效果优于普通的IFN－α［10－11］。近年来对拉米夫定治疗慢性乙型肝炎进行了大量的临床研究。综合其研究结果，口服拉米夫定100mg／d，予服药后2～4周，主要是血清中的 HBV DNA的载量明显下降，甚至到检测不出的水平，连续服药1年后HBV DNA的持续阴转率为80%，ALT的复常率为60%，HBeAg的血清学转换（血清HBeAg阳性向HBeAb阳性转换，HBV DNA阴性，ALT恢复正常）率为15%～20%，治疗结束后，只有少数能维持应答［12－13］，且拉米夫定服药时间长，耐药率高［14］，贸然停药还可能导致病情的加重。虽然阿德福韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者有较好的疗效，但仍然有核苷类似物疗程长、停药反跳、并且可能有交叉耐药性等缺点［8］。PEGIFNα－2a虽然价格较贵，但对HBV的持续应答率高，耐药及停药引起病情加重的发生率低。因此，本研究采用了序贯治疗方法，观察了PEGIFNα－2a在拉米夫定耐药时的应用。结果提示，在治疗结束时，22例患者中有9例（40.91%）出现了HBeAg的血清学转换，HBV DNA定量明显降低，3例（13.64%）出现HBsAg的血清学转换。在48周随访中，1例于停药后12周出现了反跳，8例（36.36%）维持持续的病毒学应答，2例维持HBsAg的血清学转换。在治疗和随访期间，没有严重不良事件发生。

虽然干扰素和拉米夫定联合用药较之单纯使用并未显示出特别的优越性［15］，但摸索多种不同的联合时机和方式值得进一步的探索。通过以上应用PEGIFNα－2a治疗拉米夫定耐药的研究，本研究认为这种治疗方案是安全有效的。

［1］ Lai CL，Chen RN，Leung NW，et al.A one－year trial of lamivudine for chronic hepatitis B Asia Hepatitis Lamivudine Study Group［J］.N Engl J Med，1998，339（2）：61－68.

［2］ Dienstag JL，Goldin RD，Heathcote EJ，et al.Histological outcome during lone－term lamivudine therapy［J］.Gastroenterology，2003，125（1）：105－117.

［3］ Leung NW，Lai CL，Chang TT，et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B antigen seroconversion rates：results after 3 years of therapy［J］.Hepatology，2001，33（6）：1527－1532.

［4］ Liaw YF，Chien RN，Yeh CT.No benefit to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations［J］.Antivir Ther，2004，9（2）：257－262.

［5］ Levine S，Hernandez D，Yamanaka G，et al.Efficacies of entecavir against lamivudine－resistant hepatitis B virus replication and recombinant polymerases in vitro［J］.Antimicrob Agents Chemother，2002，46（8）：2525－2532.

［6］ Nagasaki F，Niitsuma H，UenoY，et al.The high incidence of the emergence of entecavir－resistant mutants among patients infected with lamivudine－resistant hepatitis B virus［J］.Tohoku J Exp Med，2007，213（2）：181－186.

［7］ Manolakopoulos S，Bethanis S，Koutsounas S，et al.Longterm therapy with adefovir dipivoxil in hepatitis B e antigen－negative patients developing resistance to lamivudine［J］.Amiment Pharmacol Ther，2008，27（3）：266－273.

［8］ Lee YS，Suh DJ，Lim YS，et al.Increased risk of adefovir resistance in patients with lamivudine－resistant chronic hepatitis B after 48weeks of adefovir dipivoxil monotherapy［J］.Hepatology，2006，43（6）：1385－1391.

［9］ Bailon P，Palleroni A，Schaffer CA，et al.Rational design of a potent，long－lasting from of interferon：a 40Kda brenched polyethylene glycol－conjugated interferon alpha－2afor the treatment of hepatitis C［J］.Bioconjug chem，2001，12（2）：195－202.

［10］Perry CM，Jarvis B.Peginterferon－alpha－2a （40KD）：a review of its use in the management of chronic hepatitis C［J］.Drugs，2001，61（15）：2263－2288.

［11］Cooksley WG，Piratvisuth T，Lee SD，et al.Peginterferon－2a（40kDa）：an advance in the treatment of hepatitis B e antigen－positive chronic hepatitis B［J］.J Viral Hepat，2003，10（4）：298－305.

［12］Liaw YF，Leung NW，Chang TT，et al.Effects of extend

ed lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B Asia Hepatitis Lamivudine Study Group［J］.Gas－troenterology，2000，119（1）：172－180.

［13］姚光弼，崔振宇，姚集鲁，等.国产拉米夫定治疗2200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验 ［J］.中华肝脏病杂志，2003，11（2）：103－108.

［14］Lok AS，Lai CL，Leung N，et al.Long－term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B［J］.Gastroenterology，2003，125（6）：1714－1722.

［15］Lau GK，Piratvisuth T，Luo KX，et al.Peginterferon Alfa－2a，Lamivudine，and the Combination for HBeAg－Positive Chronic Hepatitis B［J］.N Engl J Med，2005，352（26）：2682－2695.