缺血性神经损伤机制的研究进展

曲英杰, 薛景凤

(承德医学院，河北承德 067000)

综述讲座

缺血性神经损伤机制的研究进展

曲英杰, 薛景凤△

(承德医学院，河北承德 067000)

缺血性神经损伤；缺血性脑损伤；缺血性周围神经损伤

缺血性神经损伤是指由各种病因造成的使供应脑部和周围神经的血管发生病变所导致的一系列神经系统疾病，主要包括缺血性脑损伤和缺血性周围神经损伤两部分。

1 缺血性脑损伤

缺血性脑损伤即缺血性脑血管疾病(ischemic cer ebrov ascular disease，ICVD)，指颅内供应脑部的动脉血管管壁发生病理改变，使血管管腔狭窄、闭塞、血流停滞，引起相应供血部位的脑组织发生缺血性坏死，进而出现相应的神经功能障碍，是目前人类致残、致死的三大原因之一。现对造成脑组织损伤的几个主要机制及其病理变化综述如下。

1.1 能量耗竭、酸中毒 脑的重量仅为体重的2%-3%，但耗氧量占全身总耗氧量的20%-30%，故脑组织对缺血缺氧十分敏感，脑细胞功能的正常行使需要足够的能量保障，但脑组织中不含糖原，没有葡萄糖和氧的贮存，必须依靠充足的脑血流供应足够的氧及能量才能维持脑细胞的正常活动。各种原因造成的脑血流中断使脑组织缺血缺氧时，线粒体的能量代谢由有氧代谢转变为无氧酵解，无氧酵解生成ATP的效率仅为正常的1/18[1]，使脑组织能量供应不足。且无氧酵解产生大量的乳酸造成局部脑组织酸中毒，当脑组织乳酸水平超过25µg/g时，脑组织将会导致不可逆性神经学缺陷[2]。

1.2 钙超载 Ca2+是最重要的“第二信使”，对细胞的生理活动和神经结构功能完整性的维持有重要作用。生理情况下，细胞外Ca2+是细胞内的10000倍。当脑组织缺血时，ATP生成减少，离子通道功能障碍，细胞膜浓度梯度难以维持，细胞内K+大量流出[3]，使细胞膜去极化，钙通道开放，大量Ca2+内流，同时，细胞器中Ca2+外漏到细胞质中，造成钙超载。大量Ca2+通过引起血管痉挛，激活磷脂酶A2，使细胞膜溶解、沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程等机制，导致脑组织神经元死亡[4]。多项研究显示，其它多种原因导致的神经元变性、死亡总是伴随着Ca2+超载现象，因此，认为Ca2+信号传导异常是神经元损伤的“最后共同通路”。

1.3 兴奋性氨基酸毒性 由兴奋性氨基酸毒性造成的神经元过度兴奋、溃变及坏死是造成缺血性脑损伤的中心环节之一[5]。在中枢神经系统中存在两类氨基酸:兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。兴奋性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)主要包括谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)，其中Glu是中枢神经系统中传递兴奋性信息的主要物质，参与多种生理功能，同时它也是种神经毒素，其毒性作用主要是通过EAA受体启动电压依赖性和NMDA受体相关的Ca2+通道，使大量Ca2+内流，造成Ca2+超载，并介导K+外流和Na+、Cl-及H2O内流造成细胞毒性脑水肿。神经末梢突触囊泡中贮存的Glu是它的主要来源，当末梢去极化而兴奋时由Ca2+触发释放。生理条件下，神经末梢释放的Glu可以被酶降解和神经胶质细胞及神经元重摄取而清除，从而保持动态平衡。近年发现，位于脑血管内皮细胞上的Glu转运体也可以降低细胞外液中Glu的浓度[6]。当脑组织缺血缺氧时，神经元的能量代谢发生障碍，突触前膜去极化，使谷氨酸从突触前神经末梢释放增加，同时需要耗能才能进行的胶质细胞和神经元对Glu的重摄取也发生障碍，导致突触间隙内Glu含量急剧升高，从而引起脑组织损伤。

1.4 氧化应激 氧化应激指机体在遭受有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)产生过多，超出机体的清除能力，从而导致组织损伤。在脑缺血性损伤的病理生理机制中，自由基(free radicals，FR)的连锁反应被认为是脑组织损害的重要机制之一[7]。生理情况下，由于机体存在FR生成抑制剂、抗氧化剂等，FR的产生和清除处于动态平衡。当脑组织缺血缺氧时FR产生增多，同时脑脊液中FR生成抑制剂SOD活性下降，导致体内ROS和RNS堆积[8]。

ROS包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH-)等，其中O2-产生最早，OH-毒性最大。FR对脑组织的损伤是以生物膜脂质过氧化为标志的[9]，氧自由基可以通过与含不饱和双键的膜脂发生反应，破坏细胞膜结构的完整性，使细胞膜通透性增大，从而影响离子转运、细胞器的功能及能量的产生，同时还可以引起蛋白质和核酸的过氧化，导致蛋白质降解、核酸断裂，使细胞死亡。RNS包括一氧化氮(Nitric oxide，NO)、二氧化氮(NO2)和过氧化亚硝酸盐(ONOO-)等。其中NO是一种简单而不稳定的FR，在体内由三种一氧化氮合酶(NOS)催化生成。不同来源的NO作用不同，内皮细胞型NOS(endotheliai NOS，eNOS)催化生成的NO具有神经保护作用，而诱导型NOS(inducible NOS，iNOS)和神经元型NOS(neuronal NOS，nNOS)催化生成的NO具有神经毒性作用[10]。NO在体内的生物靶分子有分子氧、氧自由基及一些作为FR来源的过渡金属(如铁硫蛋白、血红蛋白等)，所以，NO的神经毒性与FR形成、NMDA受体的激活、抑制关键酶活性、影响神经递质的代谢和影响线粒体功能等有关。

1.5 细胞凋亡 凋亡(apoptosis)是指在一定的生理和病理情况下，机体为维护内环境的稳定，通过基因调控而使细胞主动、有序的消亡过程。细胞凋亡主要发生于位于缺血核心区周围血流供应未完全中断、损伤较轻的缺血半暗带区(ischemic penumbra，IP)[11]。细胞凋亡是一个复杂的、由半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(cysteing aspartate specific protease，caspase)家族介导的蛋白酶级联反应，其中的caspase-3是caspase级联“瀑布”下游最关键的凋亡蛋白酶，它在细胞凋亡早期的启动和执行过程中起重要作用，是细胞凋亡发生的关键酶[12]。已有研究表明，缺血性脑损伤患者的血浆和脑脊液中caspase-3的水平显著增高[13]。除了caspase级联反应外，死亡受体介导的凋亡通路、非caspase依赖性凋亡通路-PARP-1/AIF通路等也参与了脑缺血性损伤时凋亡的发生。

1.6 炎症反应 有研究证实，呼吸道感染、病原菌侵害及血管性炎症等均能提高缺血性脑卒中的发病率，脑缺血又可激活大量的炎性细胞，并释放多种炎性介质，引发以白细胞的浸润和小胶质细胞、星形胶质细胞的激活为标志的炎症级联反应，构成缺血性脑损伤向炎症性损伤转变的基础[14]。炎症细胞因子诱发的黏附分子表达上调和由后者介导的白细胞与内皮细胞的相互作用是炎症反应的关键因素[15]。脑组织缺血后，局部血管内皮细胞和中性粒细胞被病变组织产生的炎性介质激活，细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM)增加，其中最重要的是ICAM-1。ICAM是中性粒细胞聚集的桥梁，聚集的中性粒细胞使微血管阻塞，导致脑血液循环重建后发生“无复流”现象，从而造成脑微循环障碍，引起脑水肿、脑梗死及细胞坏死等。且中性粒细胞产生大量FR，可致脑组织氧化损伤，此外，它还可释放弹性蛋白酶及胶原蛋白酶降解细胞外基质，从而破坏血脑屏障，并可释放白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症介质，造成脑组织损伤[16]。脑缺血时，星形胶质细胞也被激活，且大量增生，激活的胶质细胞产生大量的炎症介质，后者能进一步刺激小胶质细胞的活化增生，从而加剧炎症反应，形成恶性循环。脑缺血后，活化的小胶质细胞的吞噬作用及其释放和(或)分泌的一系列细胞因子和神经毒性物质，在中枢神经系统的炎症级联反应中也起着重要作用。除此之外，组胺H2及H3受体途径也参与了缺血性脑血管病的发生、发展过程。

缺血性脑损伤是个非常复杂的病理生理过程，是以上机制共同作用的结果，它们之间互相重叠、互相联系，共同介导缺血性脑组织损伤。

2 缺血性周围神经损伤

缺血性周围神经损伤(ischemic neuropathy)指那些由闭塞性血管病引发的周围神经疾患。周围神经的血液供应来自两套独立完整的血管系统-内血管系统和外血管系统，二者对周围神经的血供均起十分重要的作用。周围神经内微循环障碍可导致神经结构异常、神经传导功能障碍[17]，从而产生缺血性周围神经损伤。虽然其神经病学所见可伴急性和慢性缺血，但缺血性神经病常亦见于一些慢性疾病，如糖尿病、血栓闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化。缺血性周围神经损伤主要的机制及病理变化如下:

2.1 超微结构改变 研究表明，神经纤维局部缺血可使神经纤维溃变(degeneration)。周围神经缺血会使周围神经的超微结构发生改变，且随着缺血时间的延长，神经组织的损伤逐渐加重[18]。缺血损伤严重时，可以出现脱髓鞘的神经纤维增多，轴索明显萎缩甚至溶解，雪旺细胞明显水肿，微丝增生、断裂，线粒体高度肿胀，呈空泡样改变，溶酶体的数量增多等改变。周围神经缺血时，超微结构的改变会造成其生理功能障碍，同时形成髓鞘的雪旺细胞水肿，使神经纤维的膜电容增大、膜电阻减少，亦可导致周围神经的传导速度减慢[19]。

2.2 神经营养因子减少 神经营养因子(neurotrophic factors，NTFs)是机体产生的一类具有特殊神经营养活性的多肽分子，它在神经系统的发育和正常生理功能维持及损伤后神经细胞的保护、预防变性和促进再生中均起重要作用。研究证实，NTFs及其相关神经肽受体的缺乏可致神经病变。当周围神经缺血后，神经纤维损伤引起神经元胞体生存所需的营养物质减少，特别是NTFs减少，导致神经系统受损后的再生能力减弱及营养功能降低，引起神经元凋亡[20]。神经生长因子(nerve growth factor，NGF)是发现较早且很重要的一种NTFs，它广泛分布于中枢神经及周围神经系统中，其生物学效应广泛，包括神经再生、促进神经芽生、保护受损神经元及促进再生神经的血管形成等作用[21]。研究证实，周围神经缺血损伤后，NGF在其相关神经元胞体表达的量减少，可使神经元的正常生理功能和结构受损，神经纤维再生能力下降，导致神经元凋亡。

2.3 逆行性胞体变性 神经元的胞体和轴突是一个整体，轴突内充满着流动轴浆，轴浆流具有运输物质的作用，故称为轴浆运输(axoplasmic transport)，它对维持神经元正常结构和生理功能的完整性具有重要的意义。周围神经局部缺血时，缺血部位在神经纤维，其相关神经元胞体并没有发生缺血。缺血的神经纤维能量供应不足，使需要消耗能量才能进行的轴浆运输速度减慢，甚至停止，神经元胞体与其轴突末梢之间信息和物质的传递随之发生中断，从而产生逆行性胞体变性。其表现为线粒体肿胀，高尔基复合体扩张，粗面内质网脱颗粒，变性严重的细胞体积缩小，核膜溶解濒于死亡[22]。神经元的营养是以胞体为中心的，胞体完好是神经元维持正常生理功能及神经纤维保持旺盛再生能力的前提，周围神经缺血可造成逆行性胞体变性，从而不能为神经纤维提供足够的营养物质，影响神经的修复及再生。

周围神经缺血时，能量代谢障碍导致的ATP减少、乳酸堆积，自由基及Ca2+的增加，兴奋性递质乙酰胆碱(Ach)减少等因素也参与了缺血性周围神经损伤的发生。

3 结语

缺血性神经损伤可以由多种病因引起，导致其发生的病理、生理机制也是十分复杂和多样的，各种机制之间互相联系、互为因果。目前，对于缺血性神经损伤机制的研究，已日渐成熟，但是脑组织缺血对脊髓及周围神经影响方面的研究国内外报道甚少，尚有待进一步研究探讨。

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