消化道肿瘤与微生物感染

李 健，马 军

1.郑州大学人民医院，河南省人民医院消化内科，河南 郑州 450003;2.郑州大学第二附属医院肿瘤生物治疗中心

进入21世纪，生物医学研究领域出现了许多突破性的进展，肿瘤依然是一个重大的健康风险问题。遗传易感性和生活方式(吸烟、饮酒、超重和其他因素)是肿瘤发生与发展的主要风险因素［1］。越来越多的研究表明，病原微生物发挥着比以往认识更加显著的致癌作用。最新的一项研究表明［2］，全球每年约200万例新发肿瘤病例与感染相关，占每年新发肿瘤病例的16.1%。欠发达国家的感染相关肿瘤是发达国家的3倍。每年约190万例新发癌症病例与幽门螺杆菌(H.pylori)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和人乳头状瘤病毒(HPV)感染相关，主要为胃癌、肝癌和子宫颈癌。据统计，全球范围内胃肠道肿瘤占所有肿瘤的20% 以上，并分布在发展中和发达国家［1］。本文对常见的消化道肿瘤(胃癌、结直肠癌和肝细胞癌)中病原微生物在致癌机制中的研究进展作一概述。

1 胃癌

1.1 胃癌和细菌感染 50%人群中胃黏膜存在有人H.pylori的定植，并且是胃癌发生发展中的一个关键因素。1994年，WHO将H.pylori定义为Ⅰ类致癌物质。2010年，IARC 再次重申这一分类［3-4］。H.pylori具有如细胞毒素相关蛋白A(CagA)/cag致病岛(cag-PAI)和空泡毒素基因(vacA基因)、上皮接触诱导蛋白(IceA)等位基因、血型抗原-黏附(BabA)基因和炎症外膜蛋白(OipA)基因等毒力因子［3-4］。

CagA蛋白是通过H.pyloriⅣ型分泌系统被输送到胃上皮细胞的细菌效应蛋白，由cag PAI所编码。H.pylori利用CagA蛋白进入到宿主细胞的细胞质中导致细胞增殖、形态改变和细胞运动［3-4］。这些过程进一步导致宿主细胞极性受损、细胞连接溶解、细胞外基质重塑等形态改变，并活化β-catenin途径，赋予细胞的致癌潜力。Held等［5］研究发现，CagA阳性H.pylori患者患胃腺癌的危险是CagA阴性H.pylori的7.4倍(95%CI 3.3 ～16.6)。Ohnishi等［6］首先在动物活体内实验证实了CagA是潜在的癌基因。研究发现，在转基因表达CagA的小鼠中，发现胃上皮细胞增生和胃腺癌形成，提示CagA在H.pylori相关性胃癌中的重要作用。

VacA基因通过作用细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，影响离子间转运导致多种细胞活性如细胞空泡形成、细胞膜通道形成、凋亡和免疫调节等。VacA基因存在于所有H.pylori菌株中，但表达VacA蛋白仅有50%～60%菌株［3-4］。研究发现，VacA可导致线粒体去极化，引起胃上皮细胞凋亡，干扰细胞骨架各成分，引起肌动蛋白重排致使微管结构发生紊乱［3-4］。VacA基因信号区有s1和s2两种等位基因，中间区有m1和m2，s1/m1基因型与胃癌相关。病例对照研究发现，携带VacA s1、VacA m1等位基因患胃癌的风险分别增加了16倍和5.7倍［7］，提示VacA在胃癌的发生发展过程中可能起着重要的作用。

研究表明，BabA可导致胃黏膜损伤加重，BabA表达与高密度 H.pylori定植和严重临床后果密切相关［8］。因此，H.pylori菌株具有 CagA、VacA 和 BabA蛋白质赋予胃癌发生更大的风险。此外，OipA基因在东亚地区各种H.pylori菌株中表达普遍，西方国家中仅有少于50%的菌株表达OipA基因，OipA基因表达与十二指肠溃疡和胃癌有明显的相关性［9］。

研究表明，Micro RNA(miRNA)是一类含20～25个核苷酸非编码小RNA分子，通过调控转录后靶mRNA，对基因表达起负调控作用，并在胃癌的发生发展过程中起重要作用［10］。Zhang 等［11］研究表明，用胃黏膜上皮细胞与H.pylori共培养观察到miR-21表达上调显著;同时，miR-21在胃癌组织与胃癌细胞株均有不同程度的过表达，miR-21能直接抑制肿瘤抑制基因RECK的表达，促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。Chun-Zhi等［12］研究表明，miRNA-221、miRNA-222 通过PTEN调控 H.pylori感染后胃癌的侵袭、转移。PTEN基因通过磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路(PI3K/AKT)途径作用于VEGF，或者通过调控MMPs、分泌型VEGF进而调节肿瘤细胞的迁徙和转移。目前，H.pylori感染时仅有miR-21和miR222两种miRNA被上调，需要进一步研究miRNA在胃癌发生中的确切作用。

证据表明，在啮齿类动物由细菌引起的胃癌中，H.pylori起到了重要的作用［13］。类似于与人幽门螺杆菌H.pylori感染患者中观察到的一样，H.felis(猫胃螺杆菌)可造成C57BL/6小鼠导致胃癌，表现出肿瘤的组织学进展。H.felis不同于 H.pylori，H.felis不具备PAI和Cag基因。

1.2 胃癌和病毒感染

1.2.1 Epstein-Barr病毒:Epstein-Barr病毒(EBV)属疱疹病毒科γ亚科，是淋巴细胞病毒属双链DNA病毒。EBV产生各种EBV相关抗原，如EBV核抗原(EBNA)，包括EBNA1等;EBV潜伏膜蛋白(LMP)，包括LMP1、LMP2A等;EBV编码早期核糖核酸(EBERs)，包括EBER1等。EBV感染后仍处于潜伏状态，大多数人呈无症状感染B细胞，且感染后终生存在［14-15］。1993 年，日本学者［16］将“经 EBER-ISH 证实胃癌细胞EBER阳性者”定义为EBV相关胃癌(EBV associated gastric carcinoma，EBVaGC)。据估计，所有胃癌总数的10%与EBVaGC有关，每年有超过90000例患者被确诊与 EBVaGC 有关［16］。

EBV致癌机制主要为EBV潜伏感染和细胞恶性转化，其中EBNA和LMP基因被认为是EBV转化基因。研究发现，几乎所有EBV感染和转化的细胞核内均可检出EBNA。研究表明，EBNA2是B细胞转化的必需蛋白，其可反式调控 LMP1和 c-myc，并刺激CD23、CD21等生成［14］。LMP1具有转化 B 细胞、上调EGFR与CD23和下调CD10等表达的作用;LMP2A具有显著增强LMP1对NF-κB途径的激活作用［15］。

研究表明，BARF1(BamH I A rightward open reading frame1)是EBVaGC致癌基因。BARF1基因属于EBV裂解期中早期基因，EBV潜伏感染状态存在BARF1表达，约90%EBVaGC组织中可检测到BARF1蛋白。诸多研究［16］显示，BARF1增强胃癌细胞的肿瘤原性，如可诱导原代猴肾上皮细胞永生化，抑制紫杉醇诱导的人胃癌细胞的凋亡，诱导小鼠成纤维细胞和EBV阴性的人B细胞系的恶性转化。

EBVaGC中最先出现的分子异常是启动子区CpG岛甲基化［14-15］。据报道，在50%EBVaGC病例中有LMP2A表达。利用胃癌细胞系重组EBV感染的研究发现，LMP2A负责促进DNA甲基化。LMP2A通过磷酸化STAT3上调细胞DNMT1，使PTEN基因CpG甲基化。与EB病毒阴性胃癌相比，EBVaGC观察到p16INK4A、TIMP3、E-cad、DAPK 和 GSTP1 等肿瘤相关基因的甲基化率较高。

本文以覆盖型岩溶为研究对象，通过建立室内模型，采用泡沫混凝土材料作为充填材料，进行了复合地基变形特性试验研究。探讨在分级荷载作用下不同桩长形成的复合地基的沉降规律，桩间土压力、溶洞顶、底部在处理前后的土压力变化规律，以及桩土荷载分担比的变化规律。

EBVaGC临床病理学特点是以男性为主，最常见的是近端胃包括贲门胃底部和胃体，弥漫型胃腺癌发生频率高［14］，提示EBV与近贲门端胃癌的发生关系更为密切，这与胃癌的另一感染性致癌因子H.pylori相反，H.pylori相关胃癌主要病变部位是胃窦部。另外，残胃癌中EBVaGC频率高于常见胃癌中EBVaGC频率［13］。H.pylori阳性患者中有较高 EBV-DNA 载量，提示H.pylori可能调节裂解阶段的 EBV转化［17］。H.pylori感染后胃再感染EBV并最终导致EBVaGC，有关EBV和H.pylori在胃癌发生发展中关系尚需进一步研究。

1.2.2 JC病毒:JC病毒(JCV)属乳多空病毒科多瘤病毒种，为非包裹的环状双链DNA病毒，是一种机会感染性病原，在正常人中其血清阳性率高达80%［18］。JCV传播途径有两种:除垂直传播之外，水平传播(即经水或经食物传播)亦是途径之一。JCV颗粒可在不同地区未处理城市污水样本中检测到，通过摄入含有JCV的水和食物后，人类可再次感染JCV。研究表明，人类上、下消化道中都有JCV-DNA序列，具有免疫力患者的上、下消化道中JCV有高感染率。JCV胃肠道传播途径可能为其导致胃肠道肿瘤提供机会［19］。

JCV通过“转化抗原”(T-Ag)的表达诱导肿瘤发生。T-AG通过p53和Rb蛋白相互作用，导致基因组稳定性损失，表现为癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活，导致肿瘤细胞不受控制地生长［20］。Shin等［21］研究发现，采用PCR法检测胃癌组织中JCV-DNA为57%，非癌组织中JCV-DNA为30%，用免疫组化方法检测胃癌组织中JCV T-Ag的表达为39%，而非癌组织中无表达，提示JCV和胃癌之间有关联。Yamaoka等［22］研究发现，微卫星不稳定性高的胃癌中T-Ag表达率明显降低，有核/胞浆中β-catenin定位的胃癌中T-Ag表达率明显增高;与T-Ag阴性表达胃癌相比，T-Ag抗原阳性胃癌表现出等位基因损失、异常甲基化和p53突变的显著增加，提示JCV T-Ag通过遗传和表观遗传改变的多种机制涉及胃癌的发生。

1.3 胃癌和寄生虫感染 人类的消化系统中不仅细菌和病毒稠密生长，也有寄生虫密集存在。对5例存在肝或肺结节类似转移的胃肠道肿瘤患者进行寄生虫感染的血清学试验和病理检查。5名男性弓蛔虫病患者血清学证实，3个患有胃癌，2例患有直结肠癌［23］。另外1例55岁男性胃癌患者个案中，左锁骨上淋巴结抽吸细胞学检查发现了恶性细胞背景中的微丝蚴。这可能是在免疫抑制状态下随着栓子的转移而移居所致［24］。Whipple病是由 Tropheryma Whippelii菌引起的一种非常罕见的慢性感染性疾病。1例57岁男性Whipple氏病患者表现为关节症状、腹泻和体重下降。十二指肠活检确诊Whipple氏病。首发症状8年后，内镜活检确诊为胃腺癌。提示Tropheryma whippelii菌与特殊类型胃腺癌有强烈关联，但这种关联频率较低［25］。

2 结直肠癌

结直肠癌是世界范围男性第4位和女性第3位的最常见肿瘤［2］。流行病学表明，结直肠癌是由环境、饮食及生活方式与遗传因素协同作用的结果，由致癌物作用进一步结合细胞遗传因素导致细胞遗传基因突变而逐渐发展为肿瘤［26］。

与其他肿瘤相似，结直肠癌的发生发展是一个多步骤的过程，具有基因组不稳定性的背景。散发性结直肠癌分子标记的特点是染色体和微卫星不稳定性，加上通过CpG甲基化引起表观遗传沉默［27］。与其他胃肠道肿瘤相比，尚未证实结直肠癌的发生发展和病原体(细菌和病毒)感染有直接因果关系［13］。近十年，该领域的广泛研究已经获得更为深入地了解。

2.1 结直肠癌和细菌感染 作为人类胃肠道共生菌，牛链球菌(Streptococcus bovis)菌血症与结直肠肿瘤和其他结肠恶性疾病有关联［29］。研究发现，结直肠癌患者中存在牛链球菌表面抗原的抗体，IgG抗体滴度的增加更符合一种慢性感染而不是急性感染［28］。肠息肉患者中检测出牛链球菌抗原，支持结直肠癌的发生发展过程中牛链球菌感染较早出现［13，28］。

前文所述，H.pylori是胃癌发生的致病因素，H.pylori可能在其他胃肠道肿瘤的致癌机制中发挥作用。大量的研究表明，在结直肠癌患者活检组织中已经检测到H.pylori DNA［29］。通过检测结直肠癌患者血清H.pylori抗体，发现结直肠癌患者血清CagA抗体阳性率均显著高于正常患者。应用IHC染色对儿童结直肠腺瘤性息肉组肠活检标本中H.pylori感染率进行研究［30］，与正常对照组相比，儿童大肠息肉H.pylori阳性率为57.1%(20/35)，两组 H.pylori检出率差异有统计学意义。Soylu等［31］应用IHC方法，在结直肠腺瘤性息肉标本中检测出H.pylori，并且发现腺瘤组H.pylori感染率比正常对照组要高。两项研究表明，H.pylori可能在肠黏膜上定植，这为H.pylori可能通过局部肠黏膜作用诱发结直肠癌提供了理论依据。

研究证实，至少有3种细菌毒素具有促进细胞增殖的特性［28-29］。脆弱类杆菌毒素破坏细胞骨架，并激活c-Myc和Cyclin-D，可导致细胞增殖的增加。由大肠杆菌菌株产生的细胞毒性坏死因子激活Rho GTP酶并重塑细胞骨架，导致细胞转移活性增加，且可激发G1-S相诱导宿主基因组的复制。H.pylori编码cag-PAI和VacA，通过改变MARK-EGFR途径，调节细胞分裂和细胞凋亡。

2.2 结直肠癌和病毒感染 结直肠癌致癌机理中涉及包括JCV、EBV、巨细胞病毒(CMV)和HPV等病毒。在结直肠癌发生发展的各阶段，已经证实了这些病毒基因的作用［28，29］。研究表明，32%结直肠腺癌组织中可监测到EBV-DNA的存在，80%结肠癌和息肉中可检测到CMV-DNA，60%结肠腺瘤和97%直结肠癌组织中可检测HPV-DNA的存在。这些研究结果与caspase 3的抑制(EBV感染下)，Fos、Jun和Myc原癌基因上调(CMV感染下)和肿瘤抑制基因p53和pRb失活(在 HPV 感染下)有密切关系［13，32］。

2.2.1 JVC:研究表明，JCV DNA序列在上消化道和下消化道和结直肠癌中出现频繁［19］。最近的研究表明，通过与β-catenin形成复合物，T-Ag涉及Wnt信号传导系统，可导致c-Myc和cyclin-D1转录激活［32］。此外，Goel等［33］研究发现，在结直肠癌中T-Ag表达和染色体不稳定之间存在明确的关系，结直肠癌中T-Ag表达和异常DNA甲基化之间有直接联系。这些数据表明，与前述胃癌患者中JCV肿瘤诱导机制似乎一致。

2.2.2 HPV:HPV是一种具有种属特异性嗜上皮病毒，属双链闭环的小DNA病毒。Damin等［34］研究发现，结直肠腺癌发生与HPV感染有一定关系，结直肠肿瘤中HPV DNA的检出率高达83.3%，以HPV 16型为主。Buyru等［35］通过 PCR技术检测大肠癌患者HPV感染与K-ras基因突变，研究显示HPV 18普遍存在于肿瘤组织中，K-ras基因12密码子突变发生在早期结肠肿瘤，56%HPV感染阳性患者均有K-ras基因突变。HPV 16型LCR区有NF-κB的结合位点，提示NF-κB活化可能与HPV16型感染的作用有关。HPV 16型E6、E7蛋白也可刺激被NF-κB诱发的多种基因表达，增强NF-κB信号通路功能性成分活性，使各种炎性细胞因子和介质分泌增加，影响宿主对HPV 16的感染和免疫反应［35］。

2.2.3 CMV:CMV是一种线性双链DNA病毒，属 β-疱疹病毒亚科，分布广泛，其感染遍布全球，多在幼年或青年时期获得感染，是引起出生缺陷的最主要原因之一。CMV-DNA和RNA以及抗原可在30%～60%的人体肿瘤中查到［36-37］。研究表明［38］，29 例结直肠癌、结直肠息肉、腺癌和临近正常细胞中，78%息肉标本和85%结直肠癌标本可检测到两种特异性人CMV蛋白:IE1-72和pp65，提示CMV核酸和蛋白特异性存在于人结直肠息肉和腺癌的肿瘤细胞，CMV感染可诱导结肠癌细胞内的重要致癌通路。此外，肾移植后原发性结肠癌的发生与CMV感染的激活有关。CMV感染可能导致黏附、分化、细胞生长率及免疫原性等因素发生变化，进而诱发肿瘤的发生［36-37］。

2.2.4 EBV:EBV与胃癌的相关性已经得到确认，而其与结直肠癌的相关性至今尚未明确。Cho等［39］运用EBER1原位杂交方法检测142例食管癌、107例胰壶腹癌和274例结直肠癌，仅有少数淋巴浸润的肿瘤组织中呈现EBV阳性，提示EBV与这些肿瘤的发病无明显关系。来自国内EBV与结直肠癌研究利用IHC法检测EBNA1和LMP1的表达和采用原位杂交检测EBERs，结果表明EBV与部分中国人结直肠癌相关［40］。

3 肝细胞癌

肝细胞癌(HCC)是排名第6位的常见恶性肿瘤，每年超过60万新病例被确诊为肝癌，也是与肿瘤相关死亡率排位第3的最常见原因［2］。研究表明，肝癌的发生涉及多种致癌机制，病毒、细菌、霉菌等微生物在HCC的发生发展过程中起到重要作用［41］。

3.1 HCC和肝炎病毒感染 研究表明，酒精相关性肝病会导致肝癌，HCV和HBV感染仍然是肝癌最常见危险因素。目前，HBV感染率、酒精相关疾病有下降趋势，但是发达国家中HCV感染是大多数肝癌的主要因素［41］。

研究发现，在HCC中HBV X基因可稳定整合到其DNA中，且保留转录活性。HBV-X可激活细胞癌基因和 P13K-Akt、JakI-STAT、SAPK/JNK、MAPK、NFKB、FAK等信号级联通路，这些环节被激活后又相互影响，促进肝细胞增殖，导致肝癌的形成。HBX可抑制p53使得PTEN抑制Akt能力下降，或者通过钙离子直接激活Akt影响细胞的增殖、分化［42-43］。

HCV感染可致慢性炎症、肝细胞脂肪变性、纤维化以及DNA氧化损伤，多种HCV蛋白，如核心蛋白、NS3和NS5A具有直接的致癌作用［44］。核心蛋白可通过诱导iNOS及COX-2的表达上调肝细胞内活性氧自由基(ROS)水平，肝细胞线粒体DNA因缺乏组蛋白的保护易受损伤，导致线粒体障碍引起肝细胞凋亡。线粒体损伤又进一步加重氧化应激，进一步导致细胞损伤。NS5A蛋白可诱导细胞内钙离子释放并促进ROS产生。此外，HCV慢性感染中产生的促炎症因子可进一步增加ROS产生。过量ROS激活NF-κB和STAT-3。上述多种途径共同作用促使肝细胞染色体和基因损伤。HCC患者中，HCV核心蛋白和NS5A蛋白诱导 β-catenin分子积累，导致 Wnt-β-连环信号受损［44］。

3.2 HCC和真菌感染 在亚洲和非洲的某些地区，环境毒素如黄曲霉毒素(Aflatoxins)被证明有致癌作用［41］。根据其分子结构与感染方式的不同，分为多种毒素形式，且AFB1毒性最强。AFB1具有亲肝性，聚积在肝细胞内，在细胞色素P450系统作用下转变为8，9-环氧AFB1(AFBO)。AFBO与DNA分子共价结合形成AFB1-DNA，是AFB1发挥基因毒性(诱发DNA损伤和导致基因突变)的关键步骤。还有DNA加合物引起的碱基修饰、形成无嘌呤/无嘧啶位点、DNA单链断裂、DNA氧化性损伤、DNA碱基错配损伤等致癌机制。这些DNA损伤进一步发展可导致碱基替代、插入、缺失和颠换，进而影响DNA复制与转录［45］。

黄曲霉素和乙肝病毒可协同导致抑癌基因p53249编码子突变，HBV可以整合到肝细胞基因组中引起基因的异常表达或突变［45］。长年饮用不洁水与HCC的发病有关，现已证明不洁水中的微囊藻、节球藻等的毒素如microcystin、nodularin等有致癌、促癌作用，并认为此类毒素与黄曲霉毒素B1有协同致癌作用［46］。

3.3 HCC和细菌感染 动物实验证实，螺杆菌是鼠等啮齿类动物慢性肝炎、肝硬化和肝癌发生的致病因素之一，给健康小鼠胃内灌注H hepaticus(肝螺杆菌)悬液，已成功复制出动物慢性肝炎和肝癌。这一动物模型促使对HCC癌变机制中的细菌病因引起关注［47，48］。

国内外研究表明，人肝脏组织中存在螺杆菌，该菌与H.pylori高度同源，提示H.pylori感染可能与各种肝脏疾病，尤其是HCC 发生有一定相关性［47，48］。Avenaud等［49］研究表明，应用PCR技术在原发性HCC或肝内胆管癌标本中发现了H.pylori 16S rRNA基因的存在，测序证明与H.pylori有97% ～99%的同源性。Ponzetto等［50］检测丙肝肝硬化患者血清抗 H.pylori IgG抗体，肝硬化组H.pylori IgG阳性率明显高于对照组。利用PCR检测伴有肝硬化的原发性HCC患者手术切除标本，测序结果与H.pylori相近。CagA+H.pylori可不同程度上调体外培养肝细胞中CyclinD1及PCNA的表达进一步导致肝细胞增生异常。同时，CagA+H.pylori诱导人肝细胞系HepG2原癌基因C-fos表达升高，提示H.pylori CagA毒力因子在肝癌致癌中起一定作用［47，48］。

3.4 HCC和寄生虫感染 除了微生物，蠕虫和所有吸虫在肿瘤的癌变机制中有一定作用［51］。IARC把Schistosoma haematobium和Opisthorchis viverrini列为第1组致癌原，Clonorchis sinensis列为第2组致癌原［13］。Schistosoma haematobium 感染常可导致膀胱癌，而 Opisthorchis viverrini和 Clonorchis sinensis与胆管癌和HCC的发展有关［52］。虽然蠕虫引起的肿瘤可能会涉及到一些复杂的机制，但慢性炎症是一个重要特征［52］。寄生虫卵和分泌物可造成物理损伤，导致受损肝组织增生［52］。

4 结语

目前，约15%～20%全球所有肿瘤病例和发展中国家26.3% 的肿瘤病例是由于病原体引起的［13，52］。每年可预防性肿瘤死亡例数大约1375000［51］。每5个恶性肿瘤至少有1个是由病原体感染引起的肿瘤［13］。越来越多的数据表明，病原体参与肿瘤进展的频率可能会超过上述统计数字。由于病毒和微生物感染可促进肿瘤的发生和发展，进一步重视这些微生物造成的感染结局是非常重要的。

了解这些微生物在肿瘤的发生发展中发挥的作用，可引领我们考虑新的方向:新的提高肿瘤患者生存的可选择的治疗方案。这个概念通过临床数据得到支持。最初的临床研究表明，应用抗菌药物硝唑尼特(与甲硝唑无交叉耐药性的一种潜在H.pylori根除药物)H.pylori根除率可达83%。到今天为止，针对H.pylori的为期2周抗菌药物治疗方案已经证明有效降低胃癌前病变的患病率［2，13］。除了抗菌药物，长期使用阿司匹林和非甾体类抗炎药被认为是消化道肿瘤的一种保护因素［2-3］。其作用与服用阿司匹林的剂量及时间长短有关。长期服用75 mg/d的阿司匹林即可获益，且其获益随着阿司匹林服用时间的延长而增长，胃癌发病率可减少50%。阿司匹林可能通过抑制环氧化酶(COX)、抑制NF-κB、抑制CDH1甲基化及诱导细胞凋亡等降低消化道肿瘤风险。另外，在EBVaGC中，作为一种有效的治疗手段，去甲基化剂如5-氮杂胞苷可裂解 EBV 感染［13］。

对于结直肠癌的治疗，thiazolides代表了一类针对细菌、病毒、蠕虫和原虫的新型抗菌药物［53］。研究显示，在感染厌氧菌、病毒、原虫和蠕虫的人结肠癌细胞中，thiazolides可诱导谷胱甘肽S-转移酶P1(GSTP1)-依赖的细胞死亡［53］。来自不同的实验室已经证明，thiazolides在结直肠癌治疗中功效归结为其抗菌特性［53］。有趣的是，它也表明，这些抗菌药物可诱导结直肠癌细胞的凋亡，对正常结直肠细胞无显著副作用［54］。

聚乙二醇干扰素加利巴韦林的联合治疗是目前慢性HCV感染导致的HCC的标准治疗［13，44］。已经批准HCV复制酶抑制剂(主要是HCV NS3/4A蛋白酶和NS5B聚合酶)进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，可显著改善HCV治疗［44］。类似的抗病毒策略用于治疗HCC发展中病毒引起的并发症。除了抗病毒治疗，抗菌药物战略正在临床成功应用。硝唑尼特作为第一代thiazolides类药物，前期是用于治疗隐孢子虫感染的药物。最近，硝唑尼特对于HBV及HCV的抗病毒活性在体外试验中得到证实，thiazolides类药物在结直肠癌、肝癌和病原体引起的其他胃肠道疾病中具有针对病原体的广谱抗性［54］。

随着数据的广泛积累，越来越明显地表明，在传统化疗开始前(特别是恶性胃肠道肿瘤)，有必要启动辅助治疗和预防治疗，且需要详细了解病原体在癌变启动、促进或复杂化的过程中的角色。对病原体诱导胃肠道肿瘤的广泛了解，有助于我们重新定位在肿瘤治疗中抗病毒药物和抗菌药物的作用和选择最佳的肿瘤治疗。

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