氟比洛芬有关物质的合成

杨红光，王庆河，王亚丽，马文希，程卯生

(沈阳药科大学 基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁 沈阳110016)

(Key Laboratory of Structure-Based Drug Design ＆Discovery(Shengyang Pharmaceutical University)，Ministry of Education，Shengyang 110016，China)

氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸，是由英国布茨公司开发的非甾体抗炎镇痛药。1976 年在英国上市，已列入英国、美国、欧洲、日本药典，临床上用于类风湿性关节炎、变节性关节炎、强制性脊椎炎等的治疗。氟比洛芬的消炎镇痛作用强，半衰期较长，服用剂量在苯丙酸类药物中最小。在氟比洛芬的合成中会有一些副产物生成，对其进行合成研究，有利于提高氟比洛芬的用药安全性，为此本文作者对氟比洛芬的有关物质进行了合成。

1 合成路线

有关氟比洛芬的合成方法，文献报道较多。近些年对其合成工艺改进的报道［1-2］多以2-氟-4-溴联苯为起始原料，经格氏反应制得格氏试剂，再与2-溴丙酸乙酯偶联得到中间体2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯，随后碱水解得到氟比洛芬。据欧洲药典记载，氟比洛芬的质量控制要求对(2RS)-2-(4-联苯基)丙酸(Ⅰ)、1-(2-氟-4-联苯基)乙酮(Ⅱ)、2-氟-4-联苯基羧甲酸(Ⅲ)进行含量测定，而目前国内尚无相应的对照品供应，因此对上述杂质进行合成研究具有重要意义。

Grigg 等［3］对(2RS)-2-(4-联苯基)丙酸(Ⅰ)的合成方法做了报道:以4-溴联苯为起始原料，经Suzuki 反应，Cu 催化下的硼氢化、羧化反应，最终得到Ⅰ。此合成反应过程中使用了过渡金属催化剂，价格昂贵，且硼化物毒性大。本文作者参考氟比洛芬的合成方法，经过优化，以4-溴联苯为起始物，经Grignard 反应制得相应格氏试剂，再与2-溴丙酸乙酯交叉偶联、碱水解得到目标化合物。此方法具有后处理简单、原料易得、成本低等特点。Eknath 等［4］对1-(2-氟-4-联苯基)乙酮(Ⅱ)的合成方法进行了报道，其中采用高价碘氧化试剂，反应时间长，成本较高。2-氟-4-联苯基甲酸(Ⅲ)的合成［5-6］与氟比洛芬的合成方法一致。鉴于目标化合物Ⅱ和Ⅲ有相同的母核，本文作者均以2-氟-4-溴联苯为起始原料，经Grigand 反应，分别与乙酸酐和二氧化碳反应制得相应的目标产物。氟比洛芬有关物质(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)的合成路线见图1。

Figure 1 The synthetic routes to the target compounds

Continued Figure 1

2 合成实验

熔点采用Büchi B -540 熔点测定仪测定(温度未经校正);核磁共振氢谱采用Bruker ARX -300 型核磁共振仪测定(TMS 为内标);质谱采用Agilent 1100 LC -MSD -Trap -SL 质谱仪测定。薄层色谱法用硅胶板由青岛海洋化工厂生产;反应所用试剂均为国产分析纯或化学纯试剂。

2.1 (2RS)-2-(4-联苯基)丙酸(Ⅰ)的合成

向干燥的反应瓶中加入0.53 g(23.1 mmol)镁屑、80 mL 四氢呋喃(4 Å 分子筛干燥)、一粒碘，将溶于30 mL 四氢呋喃中的4-溴联苯5 g(22 mmol)加入滴液漏斗中，整个反应体系用氩气保护。回流状态下滴加少量4-溴联苯的THF溶液(5 mL)，回流反应至碘颜色消失，继续滴加剩余原料4-溴联苯。待镁屑反应完毕，降至室温，滴加2-溴丙酸乙酯3.03 mL(22 mmol)，回流反应2 h。蒸除THF，加入20 mL 0.52 mol·L-1稀硫酸淬灭反应，搅拌30 min，石油醚萃取(30 mL ×3)，收集有机相，减压蒸除溶剂，得到的油状物溶于30 mL 乙醇中，滴加氢氧化钾溶液(2.22 g 氢氧化钾，15 mL 水)，滴毕，回流反应1 h。冷至室温，蒸除乙醇，水层用浓盐酸调pH 值为2 ～3，有固体析出，抽滤，50 mL 石油醚(bp 60 ～90 ℃)重结晶，得白色固体(Ⅰ)3.22 g，总收率64.8 %，mp 137.9 ～140.1 ℃。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:12.35(1H，s，COOH)，7.65(2H，d，J=1.3 Hz，Ph-H)，7.62(1H，s，Ph-H)，7.59(1H，s，Ph-H)，7.46(2H，t，J=7.2 Hz，Ph-H)，7.37(3H，m，Ph-H)，3.72(1H，q，CH)，1.39(3H，d，J=7.1 Hz，CH3)。ESI-MSm/z:249.1［M +Na］+。

2.2 1-(2-氟-4-联苯基)乙酮(Ⅱ)的合成

向反应瓶中加入0.5 g(21 mmol)镁屑、70 mL 四氢呋喃(4 Å 分子筛干燥)、一粒碘，将溶于50 mL THF 的2-氟-4-溴联苯5 g(20 mmol)加入滴液漏斗中，反应体系用氩气保护。回流下滴加少量2-氟-4-溴联苯的THF 溶液(10mL)，待碘的颜色消失时滴加剩余原料。镁屑反应完毕后降至室温，转移至冷肼，于-78 ℃缓慢滴加乙酸酐1.89 mL(20 mmol)，滴毕室温反应3 h。减压蒸除THF，加入30 mL 0.52 mol·L-1稀硫酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除乙酸乙酯，得黄色蜡状产物，柱色谱分离得3.16 g 白色固体，收率73.8 %，mp 96.1 ～98.0 ℃。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ:7.85(2H，m，Ph-H)，7.69(1H，t，J=8.0 Hz，Ph-H)，7.60(2H，m，Ph-H)，7.49(3H，m，Ph-H)，2.62(3H，s，CH3)。ESI-MSm/z:215.0［M +H］+。

2.3 2-氟-4-联苯基羧酸(Ⅲ)的合成

向反应瓶中加入1 g(42 mmol)镁屑、120 mL四氢呋喃(4 Å 分子筛干燥)、一粒碘，将溶于50 mL THF 的2-氟4-溴联苯10 g(40 mmol)加入滴液漏斗中，反应体系用氩气保护。回流下滴加少量2-氟-4-溴联苯的THF 溶液(10 mL)，待碘的颜色消失时滴加剩余原料。镁屑反应完毕后降至室温，转移至冷肼，-20 ℃下通入二氧化碳气体20 min，室温搅拌4 h。减压蒸除THF，加入40 mL 0.52 mol·L-1稀硫酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，无水硫酸钠干燥过夜。减压蒸除乙酸乙酯，得类白色固体，二氯甲烷重结晶得7.52 g 白色针状结晶，收率87.0 %，mp 223.4 ～225.9 ℃。1H-NMR (300 MHz，DMSO-d6)δ:13.33(1H，s，COOH)，7.85 (1H，dd，J= 8.0，1.4 Hz，Ph-H)，7.75(1H，dd，J=8.0，1.4 Hz，Ph-H)，7.65(1H，t，J=8.0 Hz，Ph-H)，7.59(2H，m，Ph-H)，7.49(3H，m，Ph-H)。ESI-MSm/z:214.8［M -H］-。

［1］ 王尊元，马臻，梁美好，等. 氟比洛芬的新法合成［J］.齐鲁药事，2005，24(11):687 -688.

［2］ 蔡汉兴，朱明生，邱春明，等.2-(3-氟-4-苯基)苯丙酸合成［J］.江西化工，2006，3:83 -86.

［3］ GRIGG R D，RIGOLI J W，HOVELN R V，et al.Beyond benzyl grignards:facile generation of benzyl carbanions from styrenes［J］. Chem Eur J，2012，18(30):9391 -9396.

［4］ BELLALE E V，BHALERAO D S，AKAMANCHI K G.Oxidative conversion of α，α-disubstituted acetamides to corresponding one-carbon-shorter ketones using hypervalent iodine reagents in combination with tetraethylammonium bromide［J］.J Org Chem，2008，73(23):9473 -9475.

［5］ NAGARATHNAM D，ASGARI D，SHAO J X，et al.Rho-kinase inhibitors:US，0208659［P］.2001-03-21.

［6］ CAPET M，LEVOIN N，BERREBI-BERTRAND I，et al.Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists:EP，2008057571［P］.2008 -06 -15.