辛伐他汀分散片的制备

丘振文 李庆国 郑 莹

（1广州中医药大学第一附属医院，广州510405；2广州中医药大学，广州510405）

辛伐他汀分散片的制备

丘振文1李庆国2郑 莹2

（1广州中医药大学第一附属医院，广州510405；2广州中医药大学，广州510405）

目的制备辛伐他汀分散片，考察其溶出特性，筛选最佳处方。方法通过处方筛选，以流动性、可压性以及溶出度为指标，确定最终处方，并与市售辛伐他汀分散片进行对比。结果按优化处方制备的分散片与市售辛伐他汀分散片的溶出度对比平均高出15.8%。结论该法制备的辛伐他汀分散片溶出度比市售的分散片高，值得推广。

分散片；辛伐他汀；溶出度；制备

辛伐他汀为新型的降血脂药物，对于家族性高胆固醇血症、高胆固醇血症以及糖尿病和肾病综合征引起的高血脂也有很好的疗效，是当前调脂药中降胆固醇最有效的药物。陈莲凤［1］报道将172例患者随机分组，对照组用辛伐他汀片，治疗组加服调脂胶囊，2组疗程均为8周。结果显效率治疗组70.5%，对照组48.0%，治疗组优于对照组（P＜0.05）；治疗组的降脂幅度也明显优于对照组，不良反应少，安全性大。研究发现辛伐他汀联合中药降脂可降低其不良反应，疗效确切。

辛伐他汀易降解且溶解度小、溶解速率慢，其在水中的溶解度只有0.0013～0.0015mg／mL（23℃）［2］。而分散片可以解决难溶性药物在体内不易溶出和吸收的问题，将难溶性药物制成分散片后，可以提高其溶出度，促进体内吸收，从而提高生物利用度［3］。本文通过处方筛选，以流动性、可压性以及溶出度为指标，确定最终处方，并与市售辛伐他汀分散片进行对比。

1 材料与方法

1.1仪器ZPS8旋转式压片机（上海天祥健台制药机械公司）；ZRS-8G智能溶出试验仪（天津市盛鑫通达科技有限公司）；UV-2100紫外分光光度计（尤尼柯（上海）仪器有限公司）；EL204-IC电子天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）；智能崩解仪ZB-2（上海优浦科学仪器有限公司）；KH5200DE型数控超声波清洗机（昆山禾创超声仪器有限公司）。

1.2试剂辛伐他汀（湖北赛博生物医药有限公司）；市售辛伐他汀分散片（广州南新制药有限公司）；微晶纤维素（湖州市菱湖新望化学有限公司）；甘露醇（天津市福晨化学试剂厂）；硫酸钙（天津市福晨化学试剂厂）；乳糖（研域化学试剂有限公司）；交联聚维酮（International Specialty Products）；羧甲基淀粉钠（上海沪宇生物科技有限公司）；干燥淀粉（湖北银河医药化工有限公司）；微粉硅胶（广州新稀化工实业有限公司）；硬脂酸镁（上海元吉化工有限公司）；抗坏血酸（天津市科密欧化学试剂开发中心）；磷酸二氢钠（广州化学试剂厂）；十二烷基硫酸钠（湖南尔康制药有限公司）；无水乙醇为分析纯，水为纯化水（电导率＜2μs／cm）。

1.3紫外分光光度法方法学的建立

1.3.1测定波长的选择取辛伐他汀原料药适量，以无水乙醇为溶剂，配成每1ml中含10μg的溶液，超声处理30min后，在220～270nm波长范围内扫描得紫外吸收光谱。另取辅料适量，置于100ml的容量瓶中，以无水乙醇为溶剂定容至刻度，超声处理30min，过滤，取续滤液0.5ml，以无水乙醇稀释至10ml，在220～270nm波长范围内扫描得紫外吸收光谱。扫描结果见图1。如图所示，在232、238及247nm波长处均有最大吸收，但238nm波长处的吸收峰最陡，且辅料在此无吸收，故选用238nm作为测定波长。

图1 辛伐他汀紫外光吸收波长扫描

1.3.2线性试验精密称取辛伐他汀原料药20mg，置于100mL容量瓶中，用无水乙醇溶解并定容，超声处理30min，分别精密移取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6ml稀释至10mL。以无水乙醇做空白溶液，在238nm波长处测定吸光度，以溶液浓度（C）对其吸光度（A）线性回归（如图2），得回归方程为：A=0.0463C+0.0693，R=0.9994。表明辛伐他汀在2～12μg／mL浓度范围内，线性良好。

图2 标准曲线

1.3.3含量测定取10片样品合并研细，精密称取0.2500g，置于100mL容量瓶中，以无水乙醇定容至刻度，超声处理30min，过滤，精密移取续滤液0.5ml置于10mL容量瓶中，以无水乙醇定容至刻度，作为供试品溶液。在238nm波长处测定吸光度，计算药物含量。

1.3.4溶出度测定取辛伐他汀分散片，根据2010年版《中华人民共和国药典》二部附录XC中的溶出度测定法，以含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol／L磷酸二氢钠缓冲液（用50%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、15、20、30min时取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。在238nm波长处测定吸光度，计算累积溶出度。

1.4辛伐他汀分散片的处方及制备

1.4.1基本处方分散片的基本处方构成为填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。选用微晶纤维素、乳糖、甘露醇、硫酸钙作为填充剂。崩解剂为交联聚维酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、干燥淀粉；助流剂、润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁；抗氧化剂为抗坏血酸。

1.4.2制备工艺将辛伐他汀（3.2g）与填充剂、崩解剂、微粉硅胶、硬脂酸镁和抗坏血酸等量递增稀释法混合均匀，过60目筛。采用冲模为8.5mm中凹冲冲头压片，调节片重使每片约0.25g，调节压力使硬度为5～8 kgf。

1.4.3崩解时限的测定根据2010年版《中华人民共和国药典》二部附录XA崩解时限检查法，将筛网孔径为2.0mm的吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000mL烧杯中，调节温度为（20±1）℃，取样品6片，置于吊篮的玻璃管中，各片应在3分钟内全部崩解。

2 结果

2.1处方筛选

2.1.1填充剂的筛选基本处方为辛伐他汀8%、微晶纤维素40%、微粉硅胶2%、硬脂酸镁0.5%、抗坏血酸0.1%，分别加入硫酸钙、甘露醇、乳糖各20%，制备3批辛伐他汀分散片，测定其溶出度及崩解时限。结果3批分散片的崩解时限分别为15、16、13s，溶出度结果如图3。表明微晶纤维素与乳糖混合作为填充剂能有效提高辛伐他汀的溶出度，且崩解时间快速，故选用作为填充剂。

图3 填充剂的筛选片剂溶出度

2.1.2填充剂的比例筛选乳糖的压缩成型性好，与微晶纤维素混合可利于崩解，但二者比例至关重要，若微晶纤维素过多，反而会不利于崩解。基本处方为辛伐他汀8%、微粉硅胶2%、硬脂酸镁0.5%、抗坏血酸0.1%，分别加入微晶纤维素60%、50%、40%、30%、20%，乳糖随微晶纤维素增加而减少，制备5批辛伐他汀分散片，测定其溶出度及崩解时限。结果5批分散片的崩解时限分别为17、16、15、15、15s，溶出度结果如图4。微晶纤维素40%、30%、20%的溶出度无明显变化，且对片剂成型的影响不大。综合考虑，选择微晶纤维素30%的处方作为填充剂的最佳比例。

图4 填充剂的比例筛选片剂溶出度

2.1.3崩解剂的筛选选用分散片较常用的交联聚维酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、干燥淀粉3种崩解剂进行筛选，基本处方为辛伐他汀8%、微晶纤维素30%、乳糖55.5%、微粉硅胶2%、硬脂酸镁0.5%、抗坏血酸0.1%，分别加入交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、干燥淀粉各4%，制备3批辛伐他汀分散片，测定其溶出度及崩解时限。结果3批分散片的崩解时限分别为15、12、14s，溶出度结果如图5。表明羧甲基淀粉钠作为崩解剂能有效提高辛伐他汀的溶出度，且不影响片剂成型，故选用羧甲基淀粉钠作为崩解剂。

图5 崩解剂的筛选片剂溶出度

2.1.4崩解剂的用量考察参考《药用辅料手册》［4］，羧甲基淀粉钠最佳用量为4%，因此选择3种不同比例（2%、4%、6%）对羧甲基淀粉钠的用量进行考察，基本处方为辛伐他汀8%、微晶纤维素30%、微粉硅胶2%、硬脂酸镁0.5%、抗坏血酸0.1%，并调节乳糖比例配合羧甲基淀粉钠用量改变，制备3批辛伐他汀分散片，测定其溶出度及崩解时限。结果3批分散片的崩解时限分别为10、13、15s，溶出度结果如图6。表明2%羧甲基淀粉钠对溶出度有较大提高且崩解时限短，故选择2%羧甲基淀粉钠作为崩解剂的用量。

图6 崩解剂的用量筛选片剂溶出度

2.1.5压片压力考察压片压力会影响崩解性能，对3种不同压片压力（5～7k N、9～11k N、13～15k N）进行考察，溶出度结果见图7。表明压片压力对溶出度无明显变化。

图7 不同压力下片剂的溶出度

2.2最终处方与市售分散片的对比根据以上实验结果，得出最终处方：辛伐他汀8%，微晶纤维素27.5%、乳糖60%、羧甲基淀粉钠2%、微粉硅胶2%、硬脂酸镁0.5%、抗坏血酸0.1%。制备3批样品，按溶出度试验方法测定溶出度，结果见表1、图8。另取市售辛伐他汀分散片6片，按照溶出度试验方法进行溶出度测定，结果见表2，并与3个批次样品的溶出度进行对比，结果见图8。结论：自制的辛伐他汀分散片的溶出度比市售分散片的溶出度平均高出15.8%，证明该法能有效提高辛伐他汀的溶出度。

表1 3批样品的溶出度

表2 市售辛伐他汀分散片的溶出度

图8 市售辛伐他汀分散片与样品溶出度对比

3 讨论

3.1羧甲基淀粉钠对溶出度的影响在本实验中，影响溶出度最大的因素是羧甲基淀粉钠（CMS-Na），加入CMS-Na后，溶出度明显提高。CMS-Na作为优良的药片崩解剂其效果为淀粉和羧甲基纤维素的数十倍，颗粒滚动性好，能直接压片，其作用机理为膨胀作用，特别适合作为脂溶性药物片剂的崩解剂。

3.2乳糖的用量对于片剂成型、溶出度的影响由于乳糖无吸湿性，且有良好的可压性，制成的片剂光洁美观，又不影响药物的溶出，对主药的含量测定影响较小，是一种优良的片剂填充剂，因此在本实验中大量运用乳糖，最佳处方中乳糖的比例达到60%。实验表明，乳糖不仅对使片剂外观光洁，且对崩解也有一定影响。

［1］陈莲凤.中西医结合治疗高胆固醇血症疗效观察［J］.四川中医，2007，25（6）：61-62.

［2］Serajuddin AT，Ranadive SA，Mahoney EM.Relative lipophilicities，solubiliies，and structure-pharmacoloaical considerations of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A（HMG-CoA）reductase inhibitors pravastatin，lovastatin，mevastatin，and simvastatin［J］.J Pharm Sci，1991，80（9）：830-834.

［3］刘跃林.中药分散片的研究进展［J］.医护论坛，2009，1（6）：160.

［4］Rowe RC，Sheskey PJ，Weller PJ.药用辅料手册［M］.北京：化学工业出版社，2005：667-670.

Preparation on Dispersible Tablets of Simvastatin

Qiu Zhenwen Li Qingguo Zheng Ying
（1 1 The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou510405，China；2 Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou510405，China）

Objective To prepare Simvastatin Dispersed Tablets（SDT），studied the character of its dissolubility and determine the optimal prescription.Method The mobility，compressibility and dissolution were selected as evaluation indexes，then determine the final prescription，and compared with the SDT on sale.Result The average dissolution of the optimized SDT was increased by 15.8 percent as compared with the SDT on sale.Conclusion The average dissolution of the optimized SDT is higher than the SDT on sale.

Dispersed tablets；Simvastatin；Dissolubility；Preparation

10.3969／j.issn.1672-2779.2013.02.103

：1672-2779（2013）-02-0154-03

张文娟

2012-12-06）