化疗对恶性肿瘤病人糖代谢及胰岛β细胞功能的影响

，，

(1 青岛大学医学院，山东 青岛 266021； 2 青岛大学医学院附属医院肿瘤科)

AHMEDIN基于2008年GLOBOCAN发布的数据分析结果显示，发展中国家恶性肿瘤发病率及死亡率占全球范围的56%及64%[1]。化疗是恶性肿瘤病人尤其是中晚期病人的主要治疗手段之一。循证医学已证明化疗可以使有适应证的病人生存期延长。近几年临床研究显示，无糖尿病的肿瘤病人接受化疗后，可以发生糖代谢紊乱，甚至诱发糖尿病[2]。而糖尿病病人接受化疗后，极易发生糖尿病急性并发症，对化疗的依从性差，影响病人远期生存率以及生活质量[3]。本文就化疗对血糖的影响、化疗诱发糖代谢紊乱的可能机制，以及对胰岛功能的影响综述如下。

1 化疗与血糖

1.1 化疗对血糖的影响

近几年化疗引起血糖波动渐成为人们关注的热点。化疗在恶性肿瘤治疗的地位不可取代，化疗期间的不良反应一直是临床医生关注的重要内容。恶性肿瘤病人接受化疗期间，发生血糖波动并不少见，化疗诱发酮症酸中毒、昏迷，甚至死亡在临床上亦时有发生[4]。既往化疗副作用评价体系中未提及血糖异常[5]，以致这一常见的现象未被临床医生所重视。美国国立癌症研究所(NCI)2003年新版的《常见不良事件评价标准》(CTCAE 3.0)中，首次将血糖列为化疗毒副作用评价项目之一。

1997年，DISPENZIERI[6]首次报道化疗诱发1型糖尿病病例。从此化疗诱发血糖波动引起临床医生的重视。FALKSON等[7]报道，195例已缓解的乳癌病人化疗诱发糖代谢紊乱的发生率为8.5%，其中有1%病人新诊断为糖尿病；且化疗对糖代谢的影响与化疗方案有关。国内周宁等[8]研究显示，250例女性乳癌术后病人6周期化疗后，空腹血糖升高发生率16.8%(42例)，其中新诊断为糖尿病者9例，占同期化疗者的3.6%(9/250)；紫衫烷类为主的化疗方案更易引起血糖升高。NAN等[9]回顾性分析219例头颈部鳞状细胞癌病人，接受以铂类为主的化疗方案，有5%(11例)病人化疗期间新诊断为糖尿病，其中有2例病人出现高渗性昏迷。

恶性肿瘤并发糖尿病病人化疗前后血糖波动幅度大。戴月娣等[10]对并发糖尿病病人1周期化疗后的血糖变化观察显示，血糖在化疗结束时升至最高，之后随时间的推移逐渐降低，约第5天降至化疗前水平；同时有30.4%(7/23)病人化疗后血糖高于16.7 mmol/L，发生酮症酸中毒的风险增加。恶性肿瘤病人随着化疗周期的延长，更易发生糖代谢紊乱。HOTTA等[11]研究显示，Ⅲ期结直肠癌病人化疗3个疗程后，更易出现糖耐量异常。其他临床研究结果也显示，血糖异常多发生于多疗程大剂量化疗后[12]，提示化疗药物对胰岛功能的毒性损伤具有累积效应。故临床医生应重视多周期化疗后5 d内发生的即刻糖代谢异常。

恶性肿瘤并发糖尿病病人化疗期间可出现严重并发症，致病人对放化疗的依从性差。张辉等[13]报道，晚期恶性肿瘤病人死亡组的血糖异常率显著高于存活组，且血糖异常的程度也较存活组高；同时，血糖异常病人的病死率显著高于血糖正常者。提示血糖水平可能是晚期恶性肿瘤病人独立的预后因素。

1.2 化疗期间血糖评估

化疗期间检测血糖有重要意义。化疗诱发糖尿病有如下特点：起病隐匿，无明显口干、多饮、多尿等症状，消瘦、体质量下降常被误认为恶性肿瘤本身消耗所致。既往化疗期间，临床医生重视化疗引起的胃肠道反应及血液学指标的异常，很少常规检测血糖。化疗诱发的糖代谢紊乱，对病人生存及生活质量的影响也易被忽视。SAYDAH等[14]进行的前瞻性研究结果表明，糖尿病是肿瘤病死率的独立预测指标。因此，在化疗期间应用CTCAE全面评估病人的血糖水平，对于保证化疗期间病人安全，提高治疗依从性，改善病人生存及生活质量，避免医疗纠纷具有重要意义。化疗可诱发不同程度糖代谢紊乱：一过性血糖波动、糖耐量异常和糖尿病。化疗导致糖代谢紊乱是综合作用的结果[15]。

2 化疗诱发糖代谢紊乱的可能机制

2.1 化疗药物对胰岛功能的直接损伤

WEISER等[16]研究显示，白血病病人接受阿糖胞苷和门冬酰胺酶治疗后，体内胰岛对胰岛素的反馈调节作用降低。BURTNESS等[17]研究显示，铂类化疗药物可能损伤胰岛B细胞，引起胰腺炎或导致生长抑素和一氧化氮水平升高，从而抑制胰岛素的合成及分泌。植物类化疗药物紫杉烷类致糖代谢紊乱的发生率较高，考虑与其作用机制和靶点有关。紫杉类作用于细胞的微管、微丝系统，抗肿瘤的同时，可抑制胰岛素的排泌与释放，引起血糖升高[8]。但有无其他途径参与糖代谢紊乱，目前研究较少。冯觉平等[18]研究显示，氟尿嘧啶对大鼠胰岛B细胞功能的损伤，化疗第7天比第2天更为严重。HOTTA等[11]研究显示，化疗药物对胰岛功能的毒性具有累积效应。腹腔化疗在妇科恶性肿瘤的治疗中常用，化疗药物的直接浸泡是否会对胰腺产生更大的毒性损伤尚有待研究。CHALA等[19]进行的一项前瞻性临床试验结果显示，无糖尿病背景也无肝转移的Ⅳ期乳癌病人，接受6周期化疗后，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h后血清胰岛素水平下降明显，提示化疗药物干预体内胰岛素的分泌。国内王朝华等[20]研究显示，顺铂(DDP)可引起胰高血糖素升高，提示胰高血糖素升高可能是顺铂导致血糖升高的机制之一。铂类诱发糖代谢异常的途径目前尚不清楚。

2.2 化疗辅助药物对血糖的影响

为保证化疗的安全性，化疗期间经常应用辅助药物，如激素、集落刺激因子、托烷司琼、呋塞米等。一些药物对血糖的影响值得关注。①肾上腺皮质激素：临床上应用紫杉烷类时，需要大剂量的地塞米松来预防过敏反应以及减轻化疗的不良反应。糖皮质激素通过抑制葡萄糖的分解，促进糖原异生，降低组织对葡萄糖的利用，致血糖增高；同时也可影响肾小管对糖的再吸收而出现尿糖。但此作用大多可逆，尚不清楚糖皮质激素对胰岛功能的影响。国外文献报道，皮质类固醇诱导的糖尿病通常在停用皮质类固醇后自然消失，糖耐量正常的病人短期使用糖皮质激素后，发展为糖尿病并不多见，糖尿病的发生与长期用药有关[21]。②集落刺激因子：由于化疗药物骨髓毒性较为常见，为保证化疗的顺利进行，临床常用集落刺激因子，尤其是G-CSF，纠正血液指标的异常。GEETHA等[22]报道，有病人化疗期间因使用了白细胞或巨噬细胞集落刺激因子而诱发糖尿病。但是此类临床数据较少，并且此类药物引起血糖升高的具体机制不清。③呋塞米：临床上，尤其是应用铂类药物化疗时，常应用呋塞米保护肾脏功能。但是呋塞米可升高血糖浓度，引起一过性糖耐量异常。

2.3 其他

糖代谢作为机体三大物质代谢之一，受到多种因素的影响。恶性肿瘤病人的糖代谢异常，有肿瘤本身的原因，也有肿瘤以外的其他因素参与：①年龄：恶性肿瘤和糖尿病都多见于老年人，老年人由于脏器功能开始下降，糖耐量普遍低下，但化疗是导致老年人发生糖尿病的直接原因，还是化疗加速胰岛功能下降的过程，使必然发生的糖尿病提前出现，目前尚不能明确；抑或化疗对胰岛功能没有影响，化疗后的糖尿病发生只是增龄的必然结果，目前缺乏相关大规模的临床资料。②化疗导致肝肾功能异常：肝肾是糖代谢和药物清除的重要器官，化疗可导致肝肾功能异常，一方面可以引起肝糖原的合成、贮存减弱，另一方面可以导致激素灭活作用降低，使升糖激素作用增加。③电解质紊乱：化疗诱发的恶心呕吐、饮食减少等致电解质的丢失增加及摄入减少；为保护肾功能常需输入大量液体，造成体内电解质的稀释；肾功能损伤导致电解质分泌及排泄异常等因素，共同导致低钾、低镁血症的发生，且长期未纠正的低钾血症本身也可以加重糖耐量异常。

3 化疗期间恶性肿瘤病人胰岛功能的评估

恶性肿瘤病人接受化疗期间如果并发糖尿病，该如何控制血糖？如果尚未发生糖尿病，如何保护胰岛功能预防继发性糖尿病？临床上尚无统一方案。

不同化疗药物对胰岛功能的影响，以及病人的胰岛B细胞储备功能和修复能力，都可以影响病人化疗期间血糖水平。因此，临床医生在化疗期间不仅要全面掌握病史及具体用药情况，还需准确评价胰岛B细胞的功能，及时调整完善治疗方案。已有研究显示，化疗药物对胰腺的损伤可能有累积毒性，建议已接受2周期以上化疗的恶性肿瘤病人，应评估胰岛B细胞的功能。

葡萄糖钳夹技术是目前国际公认的评估胰岛B细胞功能的金标准，在研究恶性肿瘤的胰岛素抵抗方面具有重要意义[23-24]。但该技术需要特殊的设备，费用昂贵；在试验过程中需取血数十次，受试者依从性差，国外也仅仅是少数有条件的医院做研究之用，很大程度上限制了其临床应用。

在临床工作中，分析C肽释放反应及其变化类型，是内分泌科常用的评估机体胰岛功能状态的方法。受试者禁食12 h后,给予75 g葡萄糖，在0 min、30 min、1 h、2 h、3 h分别抽血测定C肽值，绘制C肽释放反应曲线。国内外文献报道，C肽释放反应曲线基本可反映出病人的胰岛B细胞功能随着病情进展而损伤加剧的过程[25]。C肽检测已经广泛应用于临床工作中，适用于肿瘤病人在化疗期间胰岛功能的监测。在化疗期间通过监测C肽释放反应，及时全面评估胰岛功能状态，并密切监测血糖、胰岛素、电解质、酮体水平，建立完善的血糖监测，对完善化疗药物的毒副作用评价体系，及时调整化疗及降糖治疗方案，提高病人生存期及生活质量，都有重要的临床及科研价值。并且通过C肽释放试验，评估胰岛功能以及化疗对恶性肿瘤病人胰岛素抵抗状态的影响，尚可对化疗导致糖尿病的机制进行初步探讨。

综上所述，化疗影响恶性肿瘤病人糖代谢是综合作用的结果，但具体机制不清。国内外研究资料随访时间较短，检测指标不一。化疗药物是否通过影响胰岛功能导致糖代谢紊乱，以及化疗期间胰岛功能变化对病人生存质量的影响，都值得进一步研究。

[1] AHMEDIN P, FREDDIEBRAY P, MELISSA M, et al. Global Cancer Statistics 2011[J]. CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2011,61(2):69-90.

[2] 林燕. 乳腺癌化疗诱发糖尿病1例[J]. 中国普通外科杂志, 2002,11(8)：487.

[3] 万桂玲,吴仕光,魏奎秀. 恶性肿瘤与糖尿病的相关性[J]. 齐鲁医学杂志, 2005,20(6)：478-480.

[4] 刘瑞海,刘华林,李晶. 急性淋巴细胞白血病化疗致糖尿病酮症酸中毒一例[J]. 中国小儿血液, 2002,7(5)：229-230.

[5] MILLER A B, HOOGSTRATEN B, STAQUET M, et al. Reporting results of cancer treatment[J]. Cancer, 1981,47(1):207-214.

[6] DISPENZIERI A C. Chemotherapy-induced insulin-dependent diabetes mellitus[J]. Journal of Clininal Oncology, 1997,15(3):1287.

[7] FALKSON G, GELMAN R S, PANDYA K J, et al. Eastern cooperative oncology group randomized trials of observation versus maintenance therapy for patients with metastatic breast cancer in complete remission following induction treatment[J]. Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 1998,16(5):1669-1676.

[8] 周宁,杨顺娥,王淑琴. 化疗药物对乳腺癌患者糖代谢的影响[J]. 新疆医科大学学报, 2008,31(10)：1393-1395.

[9] NAN D N, FERNNDEZ-AYALA M, VEGA VILLEGAS M E, et al. Diabetes mellitus following cisplatin treatment[J]. Acta Oncologica (Stockholm, Sweden), 2003,42(1):75-78.

[10] 戴月娣,陶莉,胡夕春,等. 化疗对恶性肿瘤合并糖尿病患者血糖的影响[J]. 临床肿瘤学杂志, 2008,13(3)：254-257.

[11] HOTTA T, TAKIFUJI K. Toxicity during I-LV/5FU adjuvant chemotherapy as a modified RPMI regimen for patients with colorectal cancer[J]. Oncology Reports, 2005,14(2):433-439.

[12] DANSUNTORNWONG B, CHANPRASERTYOTHIN S, JONGJAROENPRASERT W, et al. The relation between parameters from homeostasis model assessment and glycemic control in type 2 diabetes[J]. Chotmaihet Thangphaet, 2007,90(11):2284-2290.

[13] 张辉,王正慧,唐江岳. 晚期恶性肿瘤患者血糖测定的临床意义[J]. 四川肿瘤防治, 1999,12(4):14-16.

[14] SAYDAH S H, LORIA C M, EBERHARDT M S, et al. Abnormal glucose tolerance and the risk of cancer death in the United States[J]. American Journal of Epidemiology, 2003,157(12):1092-1100.

[15] GHAVAMZADEH A, LARIJANI B, JAHANI M, et al. Thyroid, parathyroid, gonadal, and pancreatic beta-cell function after bone marrow transplantation with chemotherapy-only conditioning[J]. Transplantation Proceedings, 2003,35(8):3101-3104.

[16] WEISER M, KONOPLEVA M. Relation between the duration of remission and hyperglycemia during induction chemotherapy for acute lymphocytic leukemia with a hyperfractiona-ted cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone/methotrexate-cytarabine regimen[J]. Cancer, 2004,100(6):1179-1185.

[17] BURTNESS B, GIBSON M, EGLESTON B, et al. PhaseⅡtrial of docetaxel-irinotecan combination in advanced esopha-geal cancer[J]. Annals of Oncology, 2009,20(7):1242-1248.

[18] 冯觉平,方静,林梅,等. 5-氟尿嘧啶诱导糖代谢和胰岛B细胞分泌功能异常[J]. 肿瘤, 2011,3(31):228-230.

[19] CHALA E C, LLIADES H. Insulin resistance growth factor and cytokine levels in overweight women with breast Cancer before and after chemotherapy[J]. Hormones (Athens, Greece), 2006,5(2):137-146.

[20] 王朝华,曾浩霞,付天云,等. 不同化疗药物对大鼠血糖代谢的实验研究[J]. 中国妇产科临床杂志, 2010,11(1):48-51.

[21] SAAG K G, KOEHNKE R, CALDWELL J R, et al. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events[J]. American Journal of Medicine, 1994,96(2):115-123.

[22] GEETHA N, LALI V S, HUSSIAN B M, et al. Insulin dependent diabetes mellitus induced by chemotherapy and granulocyte,macrophage-colony stimulating factor[J]. J Assoc Physicians India, 1999,47(8): 835.

[23] ROFE A M, BOURGEOIS C S, COYLE P, et al. Altered insulin response to glucose in weight-losing cancer patients[J]. Anticancer Research, 1995,14(2B):647-650.

[24] TAYEK J A. A review of cancer cachexia and abnormal glucose metabolism in humans with cancer[J]. Journal of the American College of Nutrition, 1992,11(4):445-456.

[25] 陈栋,段文若,何娟,等. C肽释放反应类型在糖尿病中的应用[J]. 标记免疫分析与临床, 2001,8(1):1-3.