应用胰岛素后出现胰岛素自身免疫综合征两例

张志华，母义明，陆菊明，巴建明，杨国庆，杜 锦，欧阳金枝

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)于1970年由日本学者Hirata报道，是指由血中非外源性胰岛素诱导的高浓度免疫活性胰岛素和高效价胰岛素自身抗体(IAA)所引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病［1］。我们现报道2例应用门冬胰岛素30后引发IAS的病例，旨在引起临床重视。

1 病例资料

【例1】 男，72岁。因糖尿病12年，发作性手抖、心悸、多汗8个月入院。于1999年12月明确诊断为2型糖尿病。最初5年予生活方式干预，监测空腹血糖在7.0 mmol/L左右，餐后血糖在9.0～10.0 mmol/L;后因血糖控制不佳于2004年7月加服格列吡嗪5 mg，1/d，2007年9月调整为格列吡嗪2．5 mg，3/d，2009 年 6 月改用门冬胰岛素 30 早12 U、晚6 U皮下注射。2010年6月开始出现发作性手抖、心悸、大汗，发作时测末梢血糖低，最低为2．4 mmol/L，进食后症状可缓解，多在晚餐前及睡前发作，每月5、6次。2011年2月至就诊时发作较前频繁。既往有脑梗死病史无后遗症。入院查体无特殊。入院后停用所有降糖药物，仍有低血糖发生。医技检查:血、尿、粪常规、血凝、甲状腺功能、肝肾功能、电解质、皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)、激素六项、生长激素等均正常;行腹部CT检查示胰腺未见占位;全血糖化血红蛋白7．1%;血糖:空腹4．8 mmol/L、餐后 2 h 12．4 mmol/L，血清胰岛素:空腹987 mU/L、餐后 2 h ＞1000 mU/L，血清 C-肽:空腹9．0 ng/ml、餐后2 h 17．8 ng/ml;低血糖发作时测得血糖分别是2．9、2．7 mmol/L，相应的血清胰岛素在标本稀释10倍后测得值分别为1695、1553 mU/L;胰岛细胞抗体阴性，IAA阳性。考虑合并IAS。治疗:阿卡波糖50 mg口服，3/d，监测空腹血糖波动在 6．0～7．0 mmol/l，餐后 2 h血糖在9．0～11．0 mmol/L。随访半年无低血糖发生。

【例2】 男，65岁。主因血糖升高6年，发作性饥饿、心悸、多汗2个月入院。于2003年体检发现血糖高，未诊治。2009年7月在当地医院诊断为2型糖尿病，予门冬胰岛素30早18 U、晚16 U皮下注射，阿卡波糖50 mg口服，3/d，空腹血糖控制在5．0～7．0 mmol/L，餐后 2 h 血糖 7．0 ～ 10．0 mmol/L。2009年10月下旬开始于凌晨0～7时有心慌、饥饿、出汗等表现，进食可缓解，监测发作时末梢血糖波动在2．7～4．8 mmol/L，逐渐减少胰岛素用量仍有发作，且逐渐频繁。2009年11月24日停用所有降糖药后仍有发作，当时血糖最低为2．7 mmol/L，胰岛素＞1000 mU/L，IAA阳性;遂于解放军总医院进一步诊治。既往有高血压及肺结核病史，育有一女患甲状腺功能亢进症(甲亢)，服用丙硫氧嘧啶治疗。入院后查血、便常规、类风湿因子、C反应蛋白、肝肾功能、电解质、血红细胞沉降率、凝血四项、肿瘤标志物、垂体前叶激素水平均在正常范围;甲状腺激素水平正常，甲状腺球蛋白抗体(TGAb)＞500 U/ml，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)338．5 U/ml，促甲状腺激素受体抗体(TRAb)正常;全血糖化血红蛋白7．3%;入院后查血糖2．6 mmol/L，胰岛素＞300 mU/L;75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)结果:0、1、2、3、4、5 h 血糖值分别为 11．3、18．3、17．9、12．9、7．1、4．9 mmol/L，胰岛素水平为 585、585、624、589、856、836 mU/L，血清 C-肽为4．3、6．9、7．9、6．5、7．2、5．8 ng/ml;2 次 IAA 检查均阳性。考虑合并 IAS。予泼尼松40 mg/d，配合阿卡波糖50 mg口服，3/d，二甲双胍 0．25 g 口服，3/d;1 周时泼尼松减量至30 mg/d，复查空腹血清胰岛素为212 mU/L，血清 C-肽为 3．0 ng/ml，IAA 仍阳性，血糖7．8～12．0 mmol/L，无低血糖发生;2周时泼尼松减量至25 mg/d，复查胰岛素162 mU/L，血糖6.0～12.0 mmol/L，无低血糖发生;泼尼松缓慢减量至12周完全停用，无低血糖发生，半年后IAA转阴。

2 讨论

2.1 诊断及鉴别诊断 经典的IAS诊断标准为未应用外源性胰岛素，有自发性低血糖发作，高水平血清免疫活性胰岛素，高效价的人IAA［2］，而本组2例的特殊之处在于均应用过外源性胰岛素。诊断:首先确定所测得胰岛素为外源性胰岛素还是内源性胰岛素。2例彻底停用门冬胰岛素30后仍出现低血糖，不能解释极高的胰岛素水平(超过最高限值，例1标本稀释10倍所测得胰岛素水平高达1695 mU/L);另外应用外源性胰岛素往往抑制内源性胰岛素的分泌，所测血清C-肽值偏低［3］，但本组2例血清 C-肽水平均明显增高(例1餐后2 h达17．8 ng/ml)亦提示所测胰岛素为内源性胰岛素。其次确定IAA阳性系外源性胰岛素抗体还是内源性胰岛素抗体。IAA阳性可见于注射胰岛素的糖尿病患者及IAS，但前者产生的抗体亲和力高、不易解离，滴度低，随时间延长逐渐下降，故不会造成反复低血糖［4-5］。本组2例长时间停用胰岛素后仍反复出现低血糖，考虑所测得胰岛素抗体为内源性，且胰岛素水平极高，呈持续性高胰岛素血症，尤其例2 TPOAb及TGAb均阳性，其女亦患有甲亢，应用激素后抗体滴度下降、低血糖症状消失，结合前述分析考虑2例糖尿病患者均合并IAS。这与Hirata等［1］经典诊断标准中“未用过胰岛素”不同。

空腹低血糖及高胰岛素血症在胰岛B细胞瘤常见，IAS与此鉴别的关键在于定性诊断方面IAS胰岛素水平远高于胰岛B细胞瘤(B细胞瘤多在5～10 mU/L，很少＞30 mU/L，而本组2例胰岛素水平远高于此)［3］，因为IAS时我们所测得的为免疫活性胰岛素而非“真胰岛素”;OGTT试验结果显示IAS可呈现糖耐量降低曲线［6］，而胰岛B细胞瘤糖耐量曲线低平;行动态血糖监测可见IAS患者血糖波动较大，除低血糖外尚可有高血糖［7］，而胰岛 B细胞瘤患者血糖处于较低水平;另外IAS患者极高的胰岛素水平与相应的血清C-肽水平并不匹配，即胰岛素增高程度远较血清C-肽为著(例1胰岛素最低水平为参考值上限的29倍，相应的血清C-肽最高水平为参考值上限的4倍;例2分别为23．5倍及1．8倍)，这仍与所测胰岛素为免疫活性胰岛素有关;且定位检查均未发现胰腺占位，基本排除胰岛B细胞瘤。

2.2 治疗及预后 关于IAS的治疗，一般认为给予少量多餐、低糖、高蛋白、高纤维饮食，82%的患者1 ～3 个月可自愈［6，8］;而糖尿病患者合并 IAS 时可应用阿卡波糖减少碳水化合物吸收，从而减少对胰腺分泌胰岛素的刺激，必要时可用激素。

有学者总结国内文献提示，约71．4%IAS患者服用含巯基药物，包括甲巯咪唑、卡托普利、α-硫辛酸等，67．9%的患者合并自身免疫性疾病，以Graves病多见［9］。糖尿病患者应用胰岛素后出现IAS国外学者有报道［5］，国内学者著作中曾提及［3］，笔者仅见1例报道［10］。鉴于低血糖的严重危害，本组2例提示，若糖尿病患者出现反复发作、不易纠正，尤其是停用胰岛素后仍出现低血糖时需考虑IAS的可能并调整治疗方案，而应用胰岛素后仍可能诊断IAS则是对其经典概念的必要扩充。需要指出的是并非所有应用门冬胰岛素30者均出现IAS，二者相关性目前尚不清楚。

［1］ Hirata Y，Ishizu T，Ouchi N，et al．A case of spontaneous hypoglycemia presenting with insulin autoimmunity［J］．Jpn Diabetes Soc，1970，13:312-320．

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［3］ 廖二元，超楚生．内分泌学［M］．北京:人民卫生出版社，2001:1647-1665，1292．

［4］ 陈敏，庄晓明，窦京涛，等．胰岛素自身免疫综合征的临床特征比较分析［J］．首都医科大学学报，2012，33(3):409-413．

［5］ Suzuki K，Hirayama S，Ito S．A case of a non-insulin dependent diabetic patient with regular spontaneous hypoglycemic attacks，which were due to insulin-binding antibodies induced by human insulin therapy［J］．Tohoku J Exp Med，1997，182(2):163-173．

［6］ 夏维波，顾峰，吴韬，等．胰岛素自身免疫综合征三例并文献复习［J］．中华内科杂志，2006，45(1):61-62．

［7］ 杨慧慧，秦贵军，余勤，等．胰岛素自身免疫综合征1例报道［J］．中国实用神经疾病杂志，2009，12(10):54-55．

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［10］肖雪娜．特殊低血糖2例分析［J］．中国临床医生，2006，34(2):39-41．