吉西他滨联合卡培他滨治疗转移性三阴乳腺癌32例临床观察

赵增虎，刘俊堂，丁瑞亮，王小燕

三阴乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均无表达的乳腺癌［1］，侵袭性强，预后差，易复发和转移，一线辅助化疗常用蒽环类联合紫杉类药物，对于复发及转移性TNBC治疗需更换化疗方案。笔者所在科室2006年3月—2011年10月对32例转移性TNBC采用吉西他滨联合卡培他滨方案化疗，近期效果满意，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本组32例，均为女性，年龄31～61岁;平圴43．7岁。单一器官转移29例，其中肺转移10例，淋巴结转移6例，皮肤转移5例，肝转移及骨转移各4例;2个器官以上转移3例，其中肺+淋巴结转移1例，皮肤+肺转移1例，肺+淋巴结+骨转移1例。均行乳腺癌改良根治术，术后病理诊断均为浸润性导管癌，术后辅助化疗均采用紫杉类+蒽环类方案。术后8．5～26.0个月发生转移。本次因发现转移灶入院，体力状况(KPS)评分≥70分，预计生存期＞3个月，无化疗禁忌证，至少有1个可评价病灶。

1.2 治疗方案 吉西他滨(湖北一半天制药有限公司，批号:20051203)1 g/m2静脉滴注，d 1、8;卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，批号:LB0513)1250 mg/m2口服、2/d，d 1～14。3周为1个周期，化疗前常规应用地塞米松、昂丹司琼止吐，化疗2个周期后初步评价疗效，如肿瘤进展即更换方案，有效者继续至少再应用2个周期，4个周期后评价疗效及毒性反应。

1.3 疗效评价标准 按WHO实体瘤疗效评价标准来评价疗效，分为完全缓解(complete remission，CR)、部 分 缓解 (partial remission，PR)、稳 定(stable disease，SD)和 进 展 (progressdisease，PD)［2］。骨转移灶疗效评价标准:CR:经X线或CT证实全部病灶消失，维持8周以上;PR:溶骨性病灶明显缩小或有钙盐沉着，维持8周以上;SD:治疗开始8周内未出现效果;PD:治疗开始8周内病灶增大或出现新病灶。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4 临床获益率(clinical benefit response，CBR)CBR指与肿瘤相关的症状，包括疼痛、体力状况和体重等治疗后得到改善［3］。疼痛阳性:疼痛强度降低50%，止痛药剂量减少50%;稳定:疼痛程度及止痛剂用量无变化;疼痛阴性:止痛剂用量增加。KPS评分阳性:较化疗前提高20分以上;稳定:较化疗前无明显变化;阴性:较化疗前降低20分以上。以上任何一项阳性超过4周，其他指标没有持续恶化即为临床获益，若主要评估指标即疼痛和KPS评分处于稳定状态，测体重增加超过7%持续8周也为临床获益。

1.5 毒性反应评价标准 按WHO抗癌药急性毒性反应分级标准评价，分为0～Ⅳ级［2］。

2 结果

2.1 疗效 本组CR 1例，PR 13例，SD 12例，PD 6例，总有效率为43．8%。

2.2 CBR 32例转移性TNBC患者主要痛苦为转移病灶产生的相关症状，治疗后20例临床症状有明显缓解，CBR为62．5%。

2.3 毒性反应 主要毒性反应:骨髓抑制Ⅰ级17例，Ⅱ级8例，Ⅲ级3例，Ⅳ级1例;手足综合征Ⅰ级8例，Ⅱ级2例，Ⅲ级1例。次要毒性反应:腹泻Ⅰ级3例;恶心、呕吐Ⅰ级2例，Ⅱ级2例;口腔炎Ⅰ级2例;发热Ⅰ级2例;脱发Ⅰ级5例，Ⅱ级3例。

3 讨论

TNBC占乳腺癌的11．2%～16．3%，发病人群多为40岁以下绝经前女性，确诊时肿块较大，临床分期高，病理类型多为浸润性导管癌，肿瘤高表达CK5/6、基底细胞角蛋白、P钙黏蛋白、Her和P53，同时较少表达雄激素受体、E钙黏蛋白及细胞周期蛋白D，其生物学特征为高组织学分级，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，发生远处转移率为38．1%，以肺转移居首位，占13．4%，5年无病生存率及总生存率分别为73．7% 和 88．5%［4］，多数伴乳腺癌易感基因(breast cancer gene 1，BRCA1)突变。Rekha 等［5］报道TNBC的 BRCA1突变率为70．1%。现已明确BRCA1基因及蛋白产物参与执行多种生理过程，尤其在同源重组修复双链DNA损伤过程中起着重要作用，以确保基因的稳定性，同时还作为多功能蛋白在多种信号转导通路中发挥抑制肿瘤作用，BRCA1缺失或突变必然导致细胞基因组的不稳定和肿瘤的易感性，易诱发恶性肿瘤。Rugo等报道［6］BRCA1相关性乳腺癌对蒽环类为基础的化疗药较敏感。由于TNBC不宜行内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗，细胞毒药物治疗为术后重要的辅助治疗手段之一，一线常以紫杉类联合蒽环类方案化疗，对转移性TNBC治疗需更换方案。

吉西他滨是新型抗代谢类药物，为阿糖胞苷类似物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要杀伤处于S期(DNA合成期)的细胞，同时也阻断细胞增殖过程中由G1期向S期过渡的进程，可与DNA末端相结合，有独特的自增强作用，对多种实体肿瘤具有独特的抗肿瘤活性，其在细胞内浓度高、维持时间长，与蒽环类及紫杉类药物无交叉耐药。文献报道，吉西他滨单药治疗晚期乳腺癌(包括对蒽环类耐药的晚期乳腺癌)有效率为18%～37%［7］。

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶(5-Fu)类药物，在胃肠道中以原药的形式快速吸收，在肝脏和肿瘤组织内被代谢为具有抗肿瘤活性的5-Fu。胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)是卡培他滨最后一步活化过程中的关键酶，TP在肿瘤组织中浓度较高，乳腺癌组织中表达80．9%［8］，因此卡培他滨可在乳腺癌组织中转化成更多的5-Fu，起到较高的杀伤肿瘤作用，而正常组织中较少，从而避免对正常组织的损伤，起到了选择性细胞毒作用。该药每日2次口服，能有效模拟5-Fu持续静脉给药的作用强度，提高抗肿瘤效果，并减少静脉给药，最大限度避免静脉炎的发生。Miwa等［9］报道卡培他滨单药治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌有效率为20．0%～26．0%。吴立新等［4］采用二线方案吉西他滨联合顺铂治疗晚期TNBC总有效率为43．3%，中位疾病进展时间(TTP)5．5个月，毒性反应为骨髓抑制及胃肠道反应，Ⅲ、Ⅳ级毒性反应分别高达42．4%及53．5%。本研究采用吉西他滨联合卡培他滨治疗转移性 TNBC，有效率为 43．8%，临床获益率为62.5%，毒性反应较轻。因此笔者认为，吉西他滨联合卡培他滨治疗转移性三阴乳腺癌近期效果满意，毒性反应低，可作为二线化疗方案。

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