NAGα1－MGβ2－MG hs-CRP对早期肾损害诊断的研究进展

刘 丹，刘 艳综述，黄泽智审校

（1.湖南省邵阳市疾病预防控制中心 422000；2.邵阳医学高等专科学校 422000）

近年来，各种肾损害继而出现慢性肾功能不全的患者呈逐年增多趋势，因此寻找早期诊断肾损害的指标在临床工作中显得尤为重要。大量的研究表明，早期肾损害有相当一部分主要表现为肾小管的损害，此时血清中肌酐、尿素氮、尿酸等评价肾功能的传统指标并未明显升高，这些指标都属中晚期指标，且受多种因素影响，当这些指标出现异常时，已经是肾功能损伤比较明显，甚至是不可逆阶段。因而，寻找其他更敏感的指标来提高早期肾损害的检出率就显得尤为重要。本文就可应用于诊断早期肾损害的尿N-乙酰－β-D氨基葡萄糖酐酶（NAG）、α1－微球蛋白（α1－MG）、β2－微球蛋白（β2－MG）、超敏 C反应蛋白（hs-CRP）4项指标的国内外研究进展做一综述。

1 NAG对早期肾损害的诊断价值

NAG是广泛分布于各种细胞溶酶体中的大分子酸性水解酶（相对分子质量140×103），近端肾小管上皮细胞中含量丰富，不能由肾小球滤过，当肾近曲小管受损时尿NAG显著升高。研究表明糖尿病肾病（DN）患者在肾小球损伤前，部分患者已发生肾小管损伤，运动模型也提示，DN病理过程中肾小管基底膜和肾小管同时受损［1］。张晓青等［2］研究认为尿NAG活性升高原因可能基于以下两点：（1）当肾细胞变性、坏死时，将溶酶体内的酶释放至尿中；（2）蛋白质自肾小球滤过增多时，在近曲小管重吸收，激活溶酶体酶致尿中排泄增多。因此当肾近曲小管细胞受损或滤过压增高时，NAG活性显著升高或因滤过膜负电荷减少和裂孔变化，尿NAG水平明显升高，尿中NAG含量远远高于血肌酐和尿素氮，且改变远早于尿蛋白及肾功能异常的变化，可用来评价肾脏病进展早期的近曲小管上皮细胞的损害，作为反映肾小管损害敏感、特异的指标，尿NAG比尿清蛋白可能有更早的预测价值［3－4］，尿NAG酶是近曲小管活动性损伤早期诊断的灵敏指标，可作为肾小管受损的早期诊断指标［5］。

2 α1－MG、β2－MG对早期肾损害的诊断价值

α1－MG与β2－MG均为小分子蛋白质，α1－MG 相对分子质量为26×103，β2－MG相对分子质量为11.8×103，二者都能自由通过肾小球，在肾小管中几乎全部被重吸收并降解，健康人尿中几乎不含α1－MG和β2－MG，当肾小管发生病变时，则不能很好地被重吸收，因此连续测定血、尿中α1－MG和β2－MG浓度是诊断和评价肾小管损伤或恢复的灵敏指标，二者在原发性肾脏疾病、糖尿病肾病、高血压肾病、风湿性疾病侵犯肾脏、动态观察及早期肾移植排异反应、监测金属及药物肾毒性等方面均具有重要的临床诊断意义［6－7］。

研究表明糖尿病患者尿清蛋白尚在正常水平时，尿α1－MG水平已有升高，其升高早于微量蛋白尿的出现；还早于β2－MG，且在尿中含量稳定，不易受尿pH影响，因此尿α1－MG是筛查糖尿病早期肾小管功能损害的高敏感指标。陈燕等［8］用速率散射比浊法检测分析102例不同病程糖尿病患者及50例健康对照者尿蛋白定性及尿微量蛋白，糖尿病组尿蛋白定性及尿微量蛋白测定结果均明显高于健康对照组，糖尿病组尿蛋白定性阳性率只有22.5%而尿微量清蛋白和尿α1－MG联合检测总阳性率为75.5%；尿蛋白定性和尿微量清蛋白、尿α1－MG联合检测时，102例糖尿病者尿蛋白定性阴性者中有51%微量清蛋白（MA）或尿α1－MG阳性，尿 MA和α1－MG联合检测能够提高DM早期肾损伤的检出率，可以减少DM早期肾病的漏诊，随糖尿病病程的延长，尿蛋白定性、尿 MA和尿α1－MG阳性率不断增加，其检测值不断增高，而尿β2－MG检测对糖尿病早期肾损伤的敏感性低于 MA和α1－MG，尿β2－MG增多主要反映近端肾小管重吸收功能受损。

严瑞华和徐秀［9］研究表明血、尿α1－MG在轻度高血压时就有显著性升高，中、重度高血压时升高更明显，而在血肌酐测定时，这种差别只是在中度高血压时才出现，且这种差别也不如上述明显。说明血、尿α1－MG较血肌酐对肾功能受损有早期诊断意义，有利于发现肌酐盲区，当血肌酐尚在正常范围时，血、尿α1－MG已出现异常，肾功能损害与年龄无关，与血压水平有关，随着血压水平的升高，肾功能储备逐渐降低，至血压近105mm Hg以上时，肾功能出现明显损害。临界高血压时，肾脏无明显损害，轻度高血压时，肾小球、肾小管已受到损害，证明血、尿α1－MG对高血压病肾损害有早期诊断价值，血、尿α1－MG浓度是反映肾小球滤过率或肾小管功能的一项敏感而可靠的指标。贺发贵等［10］检测了780例原发性肾脏疾病患者的血、尿α1－MG，并对其中375例进行肾脏穿刺肾组织病理学检查，证明血、尿α1－MG水平不仅随着肾功能的恶化逐步升高，在反映肾脏病理改变方面也具有高度敏感性。随着肾脏疾病研究的不断深入，肾小管间质的病变程度日益引起临床的关注，其损害的严重程度直接与肾脏病变的发展速度和预后密切相关，甚至超过原肾小球或肾血管病变本身，而尿α1－MG水平不仅反映肾小管的重吸收功能，还能从侧面反映肾小管间质病理改变的严重程度，其临床前景值得期待。Jung等［11］研究显示接触镉的工人尿α1－MG增高明显，可作为早期发现镉所致肾损害的指标，提示定期检测尿α1－MG有利于预防肾毒性药物使用时肾功能损害的发生和发展。潘涛和肖志辉［12］研究显示窒息后导致肾损伤的部位首先是肾小管，尿α1－MG、β2－MG、NAG可作为反映肾损害的敏感指标，α1－MG、β2－MG在窒息新生儿病例中检测阳性率均明显高于血BUN、Cr，均可以作为新生儿窒息肾脏损害早期的判断指标。

肾小管对α1－MG重吸收障碍早于β2－MG，当发生糖尿病隐匿性肾病及高血压肾病时，β2－MG、α1－MG均升高，其升高幅度与肾功能受损程度相关。谭玥和狄伟南［13］采用散射比浊法和放免法分别检测60例2型糖尿病患者和30例健康体检人员的尿α1－MG和β2－MG的含量，证明早期糖尿病肾病患者尿α1－MG、β2－MG显著高于健康对照人员及无肾损害的糖尿病患者，糖尿病肾病早期已有肾小管间质的损害，尿α1－MG及β2－MG是反映早期糖尿病肾小管间质损害的敏感指标。

吴红梅等［14］对30例丙型肝炎病毒慢性感染者进行了尿TF、mALB、α1－MG、NAG检测。检测结果显示，慢性丙型肝炎患者尿α1－MG、NAG均显著高于健康对照组。在实验中有43.3%的慢性丙型肝炎尿蛋白阴性的患者尿α1－MG、NAG阳性，说明慢性丙型肝炎患者中有部分患者有不同程度的肾小管早期损伤，且α1－MG、NAG的变化呈正相关，表明慢性丙型肝炎患者在肾小管损伤方面α1－MG和NAG是很好的一对指标。

测定血浆及尿液中β2－MG含量对肾脏疾病的鉴别诊断、病情估计及预后判断都能提供有价值的数据。当肾小球滤过和肾小管重吸收功能改变时，可引起血和尿中β2－MG的改变。当肾小球滤过功能亢进时，血液中β2－MG含量下降，当肾小球滤过功能减退时，血液中β2－MG升高，当近曲小管重吸收功能减退时，尿β2－MG升高。测定血浆中β2－MG水平比检测血清肌酐水平用于评价肾功能更加灵敏，血浆中β2－MG水平升高，可反映肾小球滤过功能受损或滤过负荷增加的情况，而尿液中β2－MG含量增高则提示肾小管损害或滤过负荷增加；若血浆中β2－MG水平升高而尿液中β2－MG含量正常，则主要由肾小球滤过功能下降所致，常见于急慢性肾炎、肾衰竭等；若血浆中β2－MG含量正常而尿液中β2－MG含量升高，则主要由肾小管重吸收功能受损所致，此时进入尿液中的β2－MG必然增多，故尿液中β2－MG测定是诊断肾小管疾病较灵敏且特异的方法。若血浆和尿液中β2－MG含量均升高，则主要由体内某些部位产生β2－MG过多或肾小球和肾小管均受到损伤所致。肾移植患者血、尿β2－MG明显增高，提示机体发生排异反应；肾移植后连续测定β2－MG可作为评价肾小球和肾小管功能的敏感指标。糖尿病肾病早期有肾小管功能改变，尿β2－MG也会升高［15－17］。陈静和钱芸娟［18］研究结果表明，血α1－MG 与尿 ALB相似，可早期提示糖尿病肾脏病变，可能主要反映肾小球滤过功能损害，肌酐清除率（Ccr）下降到80L／d，Scr、β2－MG仍在正常范围时，血α1－MG已开始升高，认为是由于α1－MG相对分子质量较大，更易受肾小球滤过膜的影响，即使肾小球滤过率（GFR）轻度下降，血α1－MG水平即开始升高。而血浆β2－MG和血Alb水平只在临床肾病组才出现明显改变，血浆β2－MG与血Scr的相关性极高而与尿Alb相关性较低，提示血浆β2－MG并不能有效反映肾脏的早期病变，可能与其相对分子质量较小，只有在肾小球滤过膜损害较严重时才出现滤过障碍有关，尿α1－MG和尿β2－MG在临床肾病组和微量蛋白尿组均明显高于正常蛋白尿组，但在两组间并无明显差别，其中尿α1－MG与尿Alb、血α1－MG及血Scr的相关性都较低，提示两种尿MG尤其是α1－MG，在微量清蛋白尿时期即已出现较充分的改变，有助于早期观察肾小管重吸收障碍或肾脏GFR的增加，但不能很好地反映病变的进展，与β2－MG相比，测定血、尿α1－MG，比较其变化差异，可能更有助于糖尿病肾病的早期诊断，并一定程度上判别肾小球和肾小管损害。

3 hs-CRP对早期肾损害的诊断价值

CRP是急性时相蛋白，用超敏的方法测出较低浓度的CRP即为hs-CRP，是机体在受到损伤或者严重刺激后，由肝脏合成并分泌的一种急性炎症反应蛋白，属于机体的重要防御因子，是血管炎症反应更敏感的指标，也是全身炎症的非特异性标志物，当糖尿病早期存在慢性炎症时，肾脏表现为肾小球毛细血管的内皮损伤，基底膜和生理功能减弱，血中C反应蛋白也随着升高［20－22］。陈红涛等［22］研究证明无论2型糖尿病患者尿肾功指标正常与否，与健康对照组比较其血清中hs-CRP均明显增高，而DN组血清中hs-CRP水平明显高于单纯糖尿病，说明2型糖尿病患者机体存在一个慢性炎症过程。hs-CRP是早期肾损伤的敏感标志物，血清hs-CRP是糖尿病早期肾损害敏感指标，联合检测对及时准确地诊断糖尿病早期肾损害有重要的临床价值，在诊断2型糖尿病患者肾损害中，血清CysC、hs-CRP水平是从不同方面反映肾功能状况，CysC水平与hs-CRP水平呈正相关，hs-CRP水平升高，CysC水平也升高［23］。杨曙晖等［24］研究表明，代谢综合征患者肾功能损害与血清hs-CRP在一定范围内呈正相关，当血中hs-CRP水平逐渐升高时，心、肾、血管损害罹患率也增加，提示hs-CRP水平与代谢综合征各靶器官损害之间密切相关，hs-CRP参与代谢综合征靶器官的损害，动态监测hs-CRP水平的变化，对评价代谢综合征的靶器官损害有实用价值。

4 结 语

上述生物标记物有利于肾损伤的早期诊断，可鉴别肾单位受到的最大的影响，反映肾损伤的改善和恶化，并且均可以快速可靠地测量。但目前肾损伤的早期诊断单一生物标记物均不能同时具有高敏感性和高特异性，进行 NAG、α1－MG、β2－MG、hs-CRP 4项生物标记物的联合检测对早期肾损害诊断的研究显得十分必要。

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