泊沙康唑药理学研究及其临床疗效*

朱雅静

(天津市第一医院 ，天津 300232)

真菌感染是危害人类健康的一种非常严重的疾病，近年，对于某些特殊疾病患者，如人免疫缺陷病毒(HIV)的患者、接受细胞毒药物化疗的急性髓系白血病患者、异基因造血干细胞移植患者和移植后使用免疫抑制剂防止移植物抗宿主治疗等的免疫缺陷患者，深部真菌感染已经成为特别重要的致病和致死原因。运用第一代三唑类药物如氟康唑，虽然可以减少念珠菌感染的病死率，但对其他多种真菌感染敏感性不强，以致非常严重的真菌类感染的病死率逐年升高。

为了应对这些真菌类感染疾病，抗真菌药物如三唑类抗菌药应运而生，其对真菌活性高、对病人危害小，在临床中得到了广泛的应用。但是，由于第一代三唑类药物存在如耐药的发生、抗菌谱不广、对真菌的抗性不足、有药物间的相互作用等问题，使其在临床中的应用受到局限，第二代三唑类抗真菌药物的问世，上述问题得以解决，代表药物有泊沙康唑、伏立康唑和拉夫康唑。

先灵葆雅公司研制的泊沙康唑，于2005年末在德国上市，FDA也于次年9月批准其上市。上市时剂型为口服悬浮液，通过抑制真菌甾醇的合成达到药效，用于治疗难治性或其他药物耐药引起的真菌感染，对念珠菌属(包括第一代三唑类抗菌药耐药株)、新型隐球菌、申克孢子丝菌、毛孢子菌、球孢子菌、曲霉菌属、镰刀菌属、足放线菌属和接合菌属等均具有良好抗菌活性[2]，该药是广谱抗真菌新药，可口服，能透过血脑脊液屏障，在脑中具有较高的生物利用度[3]。

泊沙康唑(posaconazole，POS，商品名：Noxafil)，是德国先灵葆雅公司首先研制成功，相对第一代三唑类抗真菌药物有很多优势，例如抗真菌谱明显强于第一代，且对真菌的抗性强，对第一代三唑类抗真菌药耐药的患者和侵袭性真菌感染的患者疗效仍然很好。

1 作用机制

泊沙康唑的作用机理主要是减少麦角甾醇的合成而发挥作用。麦角甾醇是真菌细胞合成过程中必不可少的物质，其参与细胞上一些重要蛋白质的合成，是真菌细胞中必须的物质。当泊沙康唑作用于真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14a-去甲基化酶(P45014DM)相竞争作用，降低其活性，使细胞内羊毛甾醇积累而麦角甾醇缺少，导致细胞膜无法合成，从而发挥泊沙康唑的药效[4]。

从分子水平上来说，泊沙康唑进入真菌细胞后，与真菌内羊毛甾醇14a-去甲基化酶相竞争，使羊毛甾醇14a-去甲基化反应受到抑制，使得氮唑环上的氮原子(咪唑3位N，三唑4位N)上的孤对电子与P45014DM血红素辅基铁原子形成配位键结合减少，血红蛋白与氧原子结合减少，不被氧化则无法被羟基化，真菌细胞内羊毛甾醇得到累积，而麦角甾醇的合成受到抑制。由于麦角甾醇是细胞膜上蛋白重要组成物质，麦角甾醇缺乏后细胞膜的通透性有所改变，膜上相应酶的活性也会受到影响，真菌的生长随之受到抑制。人体内也大量存在P450酶系，所以泊沙康唑等第二代抗真菌药也可以与人体内P450酶系发生反应，药物与P450酶系血红蛋白辅基铁原子配位结合，人体内血红蛋白与氧结合减少，则会导致人体器官如肝、肾受损[5]。

2 药效学研究

体外研究表明[6]，泊沙康唑有近似于两性霉素B的抗菌谱，较其他三唑类药物抗菌谱更广。另有体外药敏实验表明[7]，不同抗菌药物对不一样的菌株的敏感性不一样，两性霉素B现在仍然是抗接合菌疗效最优的药物，然后就是泊沙康唑。有研究表明[8]，对于器官移植患者，泊沙康唑与氟康唑预防真菌感染的疗效相似，而对于曲霉菌属感染患者，泊沙康唑的疗效更好。

3 药动学研究

本药品口服吸收缓慢，服药后3 h达到血药峰浓度，高脂饮食可以提高本药的吸收率[9]，禁食和服用制酸剂则会降低其吸收率[10]。本药品组织分布广[11]，血浆蛋白结合率高(超过98%)，应用本品7～10 d 可达稳态血药浓度，平均血浆消除t1/2为7～10 h，生物利用度不受年龄、性别和人种的影响[12]。对于不同程度肝功能不全患者的研究表明[13]，中、重度肝功能不全的患者服用药物后，血药浓度峰值Cmax降低，平均血浆消除t1/2延长，说明中、重度肝功能不全患者对药物的吸收与排泄均变慢。同样，针对轻、中、重度肾功能障碍患者的研究显示，血药浓度峰值Cmax、平均血浆消除t1/2和清除率均不受影响。

本药品不通过细胞色素P450(CYP)酶系统代谢，在血浆中几乎不代谢，主要是通过尿苷二磷酸-葡糖醛酸基转移酶途径代谢，然后经肠道糖蛋白P-ATP依赖的细胞膜转运蛋白，从细胞内排出。本品的血浆清除较缓慢，几乎不从肾脏清除。

4 临床评价

本药品临床主要用于顽固性侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的补救治疗，包括口咽部和食管念珠菌病、侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉菌病、镰刀菌病、接合菌病、地方性真菌病等。其总有效率分别为：接合菌病54%，镰刀菌病46%，假性阿利什利菌病43%，暗色丝孢霉病80%，组织胞浆菌病100%，顽固性念珠菌感染48%，顽固性球孢子菌病69%，隐球菌感染48%，黄色酿母菌病和足菌病82%[14]。

除用于侵袭性真菌感染的补救治疗外，随着最近临床研究的深入，越来越多的研究表明泊沙康唑在侵袭性真菌感染的预防治疗中表现优异。恶性血液病患者中IFI的患病率达5%～24%，其重要原因为粒细胞缺乏[15]。Cornely等[16]研究表明，化疗后中性粒细胞减少的急性白血病患者，为了安全起见，运用三唑类药物进行抗真菌预防治疗，实验中随机分为三组，分别口服泊沙康唑(304例)、氟康唑(240例)和伊曲康唑(58例)，服用泊沙康唑组IFI的患病率、侵袭性曲霉病(IA)患病率和侵袭性真菌病病死率均低于其他两组，但不良事件发生率较高，主要是胃肠道反应。Veheschild等[17]将9例急性白血病合并粒细胞缺乏患者随机分为两组，一组服用泊沙康唑(77例)，一组服用两性霉素B(82例)，泊沙康唑组IA的患病率更低(2.6%比13.4%)，IFI的患病率也更低(3.9%比19.5%)。Sanchez-Ortega等[18]将49例外周血造血干细胞移植(HSCT)患者随机分为泊沙康唑组33例和伊曲康唑组16例，结果表明，泊沙康唑组IA的患病率低于伊曲康唑组(0%比12%)，而无真菌生存率(91%比56%)和总生存率(91%比63%)高于伊曲康唑组，此实验证明泊沙康唑在HSCT患者中对IFI有预防作用。Winston等[19]报告106例HSCT合并移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的患者，泊沙康唑预防用药后随访6个月，8例患者出现IFI(7.5%)，3例在停药后发生IFI，11例IFI患者的病原真菌分别为念珠菌(8例)、曲霉(2例)、曲霉合并新型隐球菌(1例)；其中4 例IFI患者死亡(3.7%)。

研究表明[20]，泊沙康唑400 mg，2次/d给药方案在健康志愿者中耐受良好；另有研究表明[21]，临床中泊沙康唑疗效最优的给药方法是：在食用脂肪餐或者营养餐的过程中或进食后服药，或用酸饮料送服。

5 不良反应

本品经随机、多中心、大规模临床试验，总结出与治疗有关的严重不良反应有：胆红素血症、肝脏细胞受损、肝功能异常、转氨酶波动以及食欲不振、呕吐，肝脏反应在临床中并不常见[22]。另有研究显示[23]，泊沙康唑不良反应少，健康人口服泊沙康唑2周，其不良反应发生率类似安慰剂，且主要不良反应相对较轻，症状表现为头疼、口渴、头晕、乏力与嗜睡等。

6 注意事项

对本药品或药品中任何组成成分过敏者禁用。服用麦角生物碱患者不宜服用本品。本品不宜与他汀类药物如洛伐他汀或辛伐他汀等合用；不宜与细胞色素CYP3A4的底物合用(如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、卤泛群或奎尼丁)，否则会提高药物血浆浓度，导致QTc延长或尖端扭转型(室性)心动过速等。

7 研究前景展望

泊沙康唑投入临床使用已有几年，临床反馈良好，但也有不足之处，希望下一代三唑类抗真菌药物的研究能在如下方面有所突破：①抗菌谱更广，对于各类真菌都有比较显著疗效。②研究出更方便的给药途径，降低耐药率，改善生物利用度。③考虑多学科交叉研究，比如将组合化学技术融入到真菌药物的研究中，实现快速合成并量产，且能快速筛选。

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