发现糖化血红蛋白

在糖尿病研究领域有一项伟大的成就，但在最开始的时候，它可能还不那么被人看重。医学博士塞缪尔·拉赫巴尔（Samuel Rahbar）曾在一次访谈中这样形容他的重大发现：“我对它的第一印象是——这是什么？这和任何我们已知的血红蛋白都不一样！”它所说的正是糖化血红蛋白（HbA1C），存在于人类血液中的一种特殊蛋白质。

拉赫巴尔博士去年十一月去世，享年83岁。虽已与世长辞，但他注定会名垂千古，因为正是他首先发现了HbA1C，当时将其命名为“糖尿病血红蛋白”。此后这种蛋白质的检测最终成为评价糖尿病人血糖控制的“金标准”。如果说糖化血红蛋白是现代医学领域最重要的生物分子之一，也丝毫不为过分。

糖化血红蛋白反映了过去两到三个月血糖的平均水平，其数值是非常简单的百分比形式。不过，就是这么一个看似简单的检测指标，自从1968年拉赫巴尔博士发现它开始，直到它的重要意义为人们所广泛认知，再到它如今成为众多降糖药物的终极目标，倒也经历了一段颇为漫长而曲折的历程。下面的表格以简短的编年史形式向我们展示了，糖化血红蛋白是怎样一步一步走近我们的。

糖化血红蛋白编年史

前所未有的发现

拉赫巴尔博士曾经回忆，在20世纪60年代，血红蛋白是生物学研究领域的大热门。血红蛋白的任务是从肺部携带氧气，通过血液流经体内所有的组织细胞，为其提供氧气。血红蛋白这台“氧气运输机”约占每个红细胞干重的97%，因此即使是分子生物学发展的早期，在大多数细胞中的蛋白质还很难被分离的时候，科学家就可以从血液样本中分离出大量的血红蛋白了。

很快研究者就发现，血红蛋白并非只有一种类型，其中的一些特殊类型与人类的疾病有关。比如说，镰状细胞性贫血，就是由基因突变引起的血红蛋白畸形，这种与镰状细胞性贫血相关的血红蛋白被命名为“血红蛋白S”。“血红蛋白S”的发现，引发了一场寻找其他与疾病相关的血红蛋白的大竞赛。

拉赫巴尔当时还在伊朗工作，也兴致勃勃地加入了这场比赛，他后来回忆：“每天早晨6点钟，会有人专门骑着摩托车去德黑兰大学医院，取回许许多多装有血液样本的试管，而我的工作也随之开始了。当时我每天要筛查300份不同的血液样本，整个实验室就像一个繁忙的工厂那样运转着。”拉赫巴尔选用的研究方法是蛋白电泳，可以从数量庞大的普通血红蛋白之中分离出其他类型的微量血红蛋白。

血红蛋白究竟有多少种类型？最早提出将HbA1C作为临床检测手段的安东尼·赛拉米博士说过：“现在我们已经知道了，血红蛋白的类型足有成百上千种。”赛拉米博士现在已经创办了两家制药公司并担任董事长职务。

有一天，拉赫巴尔在研究一份血液样本的时候，发现了一种他前所未见的血红蛋白。对照该病人的病历，他注意到这种血红蛋白的提供者患有糖尿病。因此拉赫巴尔博士产生了一个伟大的设想：“或许这种神秘的血红蛋白与糖尿病有关呢！”为了验证这个假设，拉赫巴尔接下来又研究了47例糖尿病患者的血液样本。“我永远都记得那一天，那是一个周末，我去实验室检查那些血液样本，结果都发现了相同的血红蛋白。”拉赫巴尔曾回忆说，他将其称为“糖尿病血红蛋白”，而更正式的命名则有待进一步的研究。

“糖尿病血红蛋白”的真面目

与此同时，世界各地的一些科学家正在用一种叫做“色谱分析”的方法研究血红蛋白。不久，他们发现最普通的血红蛋白A1有几个亚型。利用色谱分析法，通过色谱仪可以看到一个大的“山峰”，这就是血红蛋白A，以及五个小“山峰”，依次被命名为A1a、A1b、 A1c、A1d和A1e。

在拉赫巴尔找到“糖尿病血红蛋白”之后，他查阅了大量科学文献，随后决定，也尝试用色谱分析法来研究血液样本。通过研究，很快他就意识到，“糖尿病血红蛋白”从特征上看，应该就是血红蛋白A1C（HbA1C）。更重要的是，拉赫巴尔发现在糖尿病人血液中，HbA1C占总血红蛋白的7.5%至10.6%，而在没有糖尿病的人体内，它只占血红蛋白总数的4%至6%，这再一次将HbA1C与糖尿病联系起来。

化学家们也开始对HbA1C感兴趣，他们也发现它本质上是血红蛋白A，因为两者具有相同的氨基酸序列。但两者之间有一个决定性的差别：有一个葡萄糖分子连接在HbA1C分子链的一端（“糖化血红蛋白”因此得名），而一般的血红蛋白A却没有这种结构。不过，当时仍然没人知道这个葡萄糖分子是如何出现在那儿的，另外，也不清楚只有糖尿病人的HbA1C水平较高呢，还是任何人HbA1C的水平都随着血糖浓度增加而升高？

重要的蛋白质

在随后的几年中，赛拉米博士进行了一系列的试验，试图找出HbA1C对于糖尿病有什么样的意义。他最终证明，结合了葡萄糖的HbA1C数量与血液中葡萄糖的浓度成正比。研究发现，HbA1C水平反映了尿液中葡萄糖的水平，这意味着HbA1C可能为更好地评估血糖控制水平提供了一个绝好的机会。

赛拉米博士说：“在那时候，临床医生还不知道如何评价病人的血糖控制状况。因为他们当时是通过检测尿糖或血糖来判断的，但尿糖和血糖带有很大的随机性。”而HbA1C反映的是2到3个月的平均血糖水平（因为红细胞的寿命是2~3个月），美国国家卫生研究院临床中心的专家说：“现在情况不同了，因为HbA1C可不会欺骗你。”

在20世纪70年代末，有人开发出第一代商业化的检测HbA1C的设备，但是临床医生都不愿意使用，因为当时还没有证据表明HbA1C检测能帮助患者改善病情。直到1993年，糖尿病控制和并发症试验（DCCT）的结果发表，HbA1C这才真正引起世人瞩目。在该试验中，采用HbA1C作为检测指标，对受试者采用强化治疗以保持HbA1C尽可能接近正常水平。研究表明，HbA1C值越接近正常，患者的眼、神经、肾脏并发症风险就越低。在预测糖尿病并发症高风险方面，HbA1C远远比血糖自我检测具有优势。这项试验的结论奠定了HbA1C作为1型糖尿病人检查“金标准”地位的基石。

直到1998年，研究者公布了英国前瞻性糖尿病研究的结果，这项研究类似于DCCT，但它同时也包括了2型糖尿病人，HbA1C再次证明了自己的重要性。这两项研究引出了一个建议，就是糖尿病患者的HbA1C应保持在7%或更低。当然，近年来随着人们对治疗方案的效应-风险-开销-收益的综合考量，HbA1C的控制目标已经变得更加个体化，而不再是“一刀切”的某个固定数值。如今，专家建议糖尿病患者每年检查HbA1C两到四次。医生和患者凭借HbA1C数值来确定药物的选择和用量，以及评估生活方式的改变对血糖的影响。

HbA1C的其他作用

很长一段时间以来，科学家们还不十分肯定HbA1C是否真实的反映了平均血糖水平，并没有一个很好的方法来证实这个假设。血糖值在漫长的一天里会不停地波动，即便是用血糖仪测试数次，也没有办法提供一个非常完整的血糖波动图谱。

因此，动态血糖监测系统（CGMs）应运而生，这套系统每隔几分钟就会测一次血糖，研究者终于有办法看到HbA1C是否与平均血糖水平相契合了。在2008年的一项研究中，研究人员利用动态血糖监测系统证实了平均血糖水平与HbA1C一致，证明了HbA1C检测的有效性。现在，HbA1C检测结果可以转化为估计的平均葡萄糖值（如下表）。

除了用于血糖控制的评估之外，近年来HbA1C还作为临床检测手段用于诊断糖尿病和糖尿病前期。HbA1C低于5.7%一般被认为是正常的，而达到6.5%及以上则支持糖尿病的诊断，HbA1C介于5.7%与6.5%之间则预示着糖尿病前期。

从1968年HbA1C首次被发现直到今天，越来越多糖尿病患者和医生已经学会运用HbA1C来预防并发症和改善健康状况。2012年6月，拉赫巴尔博士获得了美国糖尿病协会颁发的“塞缪尔·拉赫巴尔杰出探索奖”。

拉赫巴尔晚年的大多数时间都是在美国加州杜瓦提市“城市希望国家医疗中心”度过的，他每天早晨5点起床，5点半就来到实验室开始一天的研究，日复一日，直至2012年11月与世长辞。他的事业留给世人极为宝贵的遗产，由他发现的HbA1C，在可预见的未来仍将会在每个糖尿病患者的生命中展现出重要的意义。