小动物PET的现状和研究进展

朱虹 刘继国 罗岚

1 南京军区南京总医院核医学科（南京 210002）

2 山东麦德盈华科技有限公司（临沂 276100）

3 江苏国际旅行卫生保健中心（南京 210001）

在生物医学领域，对人类疾病的研究都需要在动物模型上实施，以了解疾病的分子生物学特征、发生发展规律与转归、诊疗药物在体内的代谢过程等，再将实验结果外推到人体。传统的方法是将大量模型动物分批、分时段处死、解剖，取组织器官以适当的检测手段观察病理变化、分析功能状态和生化、代谢过程。这种方法需要大量的实验动物和反复多批次实验，代价高昂、费时繁琐，且存在动物个体差异、分批次离体测量的时效和准确性、检测手段及其精确度等影响因素，对准确反映所需观察的体内动态过程有一定的局限性。因此需要新的工具和方法对活体实验动物进行观测，近年来，将临床医学影像技术如CT，PET 等引入小动物科学实验中，为小动物的活体影像观察提供了重要的实验手段[1,2]。

PET（Positron emission computed tomography，正电子发射型计算机断层显像仪）显像技术利用示踪原理和正电子符合探测技术，在组织细胞、亚细胞、分子水平显示人体组织器官的功能改变、细胞代谢、分子结合与信息传递等生物学特征和生化代谢过程，可在出现临床症状与体征、组织解剖学形态改变之前发现异常，有利于疾病的早期诊断。PET 技术应用于临床,在恶性肿瘤早期诊断与肿瘤分期分级、临床疗效评估与随访监测，良、恶性病变鉴别，协助临床治疗方案决策和放疗生物靶区确定等方面具有极为重要的作用，在心脑血管疾病、神经变性性疾病、癫痫等的诊断有独特价值[3]。在人体PET 成功应用的基础上，研究发展了专门为小动物显像而设计制造的小动物PET[4](也称为microPET)，其空间分辨率大大提高，可达1mm 左右。小动物PET 能够在分子水平上无损、定量、动态观测小动物的生理、生化反应和代谢过程，在药物研发、疾病研究以及基因显像的领域有着不可替代的作用，已经成为现代医学、分子生物学研究的重要工具。

1.小动物PET的成像原理与结构组成

1.1 小动物PET 的成像原理

小动物PET 的成像原理与临床人体用PET的成像原理相同，即正电子放射性核素标记的显像剂引入小动物体内，参与其特定的生理生化反应，正电子放射性核素衰变产生的正电子与组织中的负电子发生湮没反应，释放能量相等(511keV)、飞行方向相反的两个高能γ 光子，被360º环形排列探测器环上的180º相向探测器对捕获，经符合判选筛选出符合要求的光子对，将其发送至计算机进行信息处理和图像重建，获得显像剂在小动物体内的空间、数量分布及其动态变化图像，并可通过特定数学模型定量分析所需要的生理参数[5]。

1.2 小动物PET 系统的结构组成

小动物PET 系统的结构组成与临床人体PET相似[2]，主要包括三大部分，即探测器、电子学系统、计算机信息处理和控制系统。其中探测器包括环形排列的闪烁晶体阵列和光电转换器件；电子学系统包括前端电子学和符合电子学；计算机信息处理和控制系统由计算机对探测信息进行进一步处理、图像重建和分析及整个系统的自动控制。虽然临床人体用PET 的空间分辨率已很好，可达4mm[6]，但要实现体积小的小动物活体显像，要求空间分辨率更高、系统结构紧凑、仪器体积小，因而对系统的设计、材料、性能等有更高的要求[7]。

2.探测器技术

探测器是PET 的关键组件，主要由高密度闪烁晶体、光电转换元件（光电倍增管等）、信号放大处理元件等组成。其根本任务是阻止入射γ 光子并吸收其能量，产生可以被后继电路处理的电信号，获取γ 光子的能量、与晶体交互的时间和位置等信息。想要高效精确实现这个任务,探测器必须具备以下基本性能[8～10]：(1)高阻止能力；(2)高空间分辨率；(3)高能量分辨率；(4)高时间分辨率；(5)造价便宜。探测器的性能优劣直接决定着PET 系统的好坏。

2.1 闪烁晶体

闪烁晶体的作用是阻止入射γ 光子并吸收其能量，将看不见的高能γ 光子转换成低能可见光。闪烁晶体的性能主要取决于晶体材料，其主要性能指标包括光产额、发光衰减时间和吸收长度等。其中光产额的高低直接决定了系统的空间和时间分辨率，发光衰减时间主要影响时间分辨率，吸收长度则主要影响系统的探测效率。

常用的闪烁晶体主要有BGO、GSO、LSO和LYSO 等[11]，其主要性能指标见表1。BGO 虽然发光少，无法进行TOF（飞行时间）测量，然而由于其优越的阻止能力和低廉的价格，仍然不失为常规PET 的理想材料。LSO 和LYSO 的成分和性能均非常接近，由于其在三个参数方面的优良特性，目前被广泛采用，包括GE、Siemens和Philips 等厂商的飞行时间PET，以及大部分小动物PET 系统。GSO 主要应用在Philips 的常规人体PET 中。LGSO 出现比较晚，应用的系统较少，已知的商用系统里仅Gamma Medica Ideas 的labPET 采用这种晶体[12,13]。

2.2 光电转换元件

PET 常用的光电转换元件有三种：光电倍增管(Photomultiplier,PMT)，位置灵敏光电倍增管(Position Sensitive Photomultiplier,PS-PMT)和雪崩光电二极管(Avalanche Photodiode,APD)。

2.2.1 光电倍增管（PMT）

光电倍增管是一种对紫外光、可见光和近红外光极其敏感的特殊真空管。它能使进入的微弱光信号增强至原本的106倍，使光信号能被测量。光电倍增管是由玻璃封装的真空装置，其内包含光阴极，几个二次发射极和一个阳极。当光照射到光阴极时，光阴极向真空中激发出光电子，这些光电子按聚焦极电场进入倍增系统，并通过进一步的二次发射得到倍增放大，然后把放大后的电子流用阳极收集作为信号输出。

2.2.2 位置灵敏光电倍增管（PS-PMT）

顾名思义，指的是PMT 的阳极输出信号会因为光子击中光阴极位置而变换的光电倍增管。传统PMT 的阳极输出只有一个信号，而PS-PMT 的阳极会输出多个信号。例如Hamamatsu R8900 有12 个阳极输出信号，X 和Y 方向各有6 个，根据输出信号可以把光阴极分成6×6=36 个区域。由于PS-PMT 的输出已经带有位置信息，所以采用PS-PMT 耦合闪烁晶体阵列的方式，可以很简单的实现具有定位功能的PET 探测器。

2.2.3 雪崩光电二极管（APD）

雪崩光电二极管是一种半导体光检测器件，其原理类似于光电倍增管。在加上一个较高的反向偏置电压之后，利用雪崩击穿效应，可以在APD 中获得一个大约100 倍的内部电流增益。与PMT 或PS-PMT 相比，APD 的优点是可以简单实现更高的分辨率，因为半导体器件理论上更加容易做到小尺寸(1mm)，而PS-PMT 通常很难做到这么小的尺寸。APD 的缺点是其增益过小，一般PMT 或PS-PMT 的增益在106左右，而APD的增益只有100 左右，低10000 倍。过小的增益导致APD 的输出信号一般需要接到ASIC 电路进行电荷测量，而不能采用普通的商用放大器，否则输出信号很容易湮没在放大器的输入/输出噪声里面。

表1.几种常用的闪烁晶体

由于APD 的每个像素本身就非常小，因此将多个APD 组合在一起以后，实质上就是具有位置灵敏功能，这就是所谓的PS-APD。此外，PSAPD 模块不仅仅是多个APD 的组合，同时还会集成有位置编码电路，以简化后续的电子学系统。

2.3 探测器综合设计与性能

小动物PET 探测器的综合性能与闪烁晶体的尺寸和排列方式、光导、光电倍增元件类型及与晶体的整合方式等均有直接关系。

2.3.1 闪烁晶体与PMT 位置定位对应模式

γ 光子击中闪烁探测器后产生的闪烁荧光经过光电倍增管转换、放大为可测量的电信号，然后送到电子学系统进行处理。第一代PET 探测器即采用把单个闪烁晶体耦合在光电倍增管(PMT)上的办法,它是在1951年Wrenn 和Sweet 首先提出的[14]。

现有的小动物PET 探测器都是基于PS-PMT和APD 的设计方案。ClearPET 的小动物PET 探测器采用最为简单的设计方案[15,16]，即一个晶体对应一个PS-PMT 上的一个位置。ClearPET 采用Hamamatsu R7900-M64，这是一款64 通道的PSPMT，图1 是其示意图[17]。其阴极分成8×8 的灵敏区，每个灵敏度大小2×2mm，相邻灵敏区之间有0.3mm 的死区。ClearPET 的探测器采用的探测器阵列为8×8 的闪烁晶体阵列，晶体尺寸为2×2mm2。为了减少平行误差，探测器采用了双层设计，靠近PS-PMT 的一层采用发光较少的LuAP 晶体，在LuAP 晶体上面再放上一层LSO晶体，两层的厚度均为8mm。

ClearPET 探测器设计的优点是简单，缺点是系统的空间分辨率受限于PS-PMT 的光阴极设计。由于R7900-M64 的光阴极灵敏区域为2×2mm2，导致ClearPET 只能采用2×2mm2的晶体尺寸。此外，由于PS-PMT 边缘的死区很大，对灵敏度的影响也很大。

Siemens 的Inveon 探测器采用的PS-PMT 为Hamamatsu R8900-C12。通过增加锥形光导，在提高空间分辨率的同时避免了PS-PMT 边缘死区的影响，提高了系统的灵敏度[18]。图2 为Inveon探测器结构示意图。Inveon 的探测器为20×20的LSO 晶体阵列，每个晶体大小为1.6×1.6mm，高度为10mm。而R8900-C12 的光阴极面积为23.5×23.5mm，通过采用锥形光导，成功的将晶体阵列耦合到PS-PMT 的光阴极上。这种方法在提高系统空间分辨率的同时降低了PS-PMT 边缘死区的影响。并采用light-sharing 技术将20×20的LYSO 晶体阵列解析为6×6 的信号阵列。

图1.ClearPET探测器

图2.Siemens Inveon 探测器

2.3.2 闪烁晶体与APD 阵列对应模式

采用APD 的小动物PET 一度成为研究热点，但是成功商业化的只有Gamma Medica Ideas的LabPET 系统。由于APD 本身的阵列尺寸很小，因此APD PET 一般简单采用类似于ClearPET 的探测器设计方法，即晶体和APD 单元一一对应。一个特例是LabPET 的探测器，通过在同一个APD 表面耦合两种不同衰减时间常数的闪烁晶体，达到提高空间分辨率的目的[12,19]。

图 3.麦德盈华Metis探测器示意图。左边为晶体阵列和探测器阵列，右边为实物照片。

2.3.3 闪烁晶体阵列与PMT 阵列对应模式

山东麦德盈华公司研制的Metis 小动物PET的探测器采用闪烁晶体阵列+ PMT 阵列的设计，是目前唯一采用PMT 阵列实现小动物探测器方案（图3）。闪烁晶体阵列由33×33 根1.736×1.736×15mm3的LYSO 晶体组成，PMT阵列则由4×4 支PMT 组成。相邻的晶体之间用ESR 反射膜进行隔离，通过调节每根LYSO 晶体在PMT 阵列上的光分布，从而达到识别每一根LYSO 晶体的目的。这样的设计由于晶体数量多但尺寸小，有利于提高空间分辨力，能够显著降低成本而不损失探测器性能。为了提高探测器组装的一致性，该公司设计了一体化的光导的解决方案。

3.电子学系统

小动物PET 的电子学系统需要完成两大功能：(1)伽马射线的能量、位置和时间测量；(2)伽马射线对的符合判选。

3.1 基于PS-PMT 的电子学系统

具体到实现上，针对不同的探测器设计，尤其是所采用的光电转换器件，电子学系统的架构会有较大的不同。绝大多数小动物PET 系统都是基于PS-PMT 来设计的，Siemens 的Inveon 是其中一个代表。

Inveon 采用的PS-PMT 是Hamamatsu R8900-C12。R8900-C12 的阳极输出6 个X 和6 个Y 共12 个模拟信号[20,21]。 PMT 输出的12 个信号首先通过ANGER 电路编码成4 个模拟信号，然后送到ASIC 电路进行信号成型和定时甄别，输出4个模拟信号和一个触发信号。触发信号直接送到FPGA，模拟信号则送到100MHz、10bit 的ADC进行数字化后，也送到FPGA。每块FPGA板（Event Processing Module,EPM）处理4 个PS-PMT 的共16 路模拟信号（图4）。一台Inveon PET 里面有64 个PS-PMT，从而有256 个ADC 通道，分别由16 块EPM 电路板进行处理。

Inveon 的电子学系统为背板结构。16 块EPM的输出是事件的位置、能量、时间信息通过背板连接送到符合电子学系统进行符合判选，最终得到符合事件对信息。

3.2 基于APD 的电子学系统

Gamma Medica Ideas 的labPET 是典型的基于APD 的PET 电子学系统[22,23]。LabPET 的最基本探测单元设计是一个APD 上面耦合两根2×2×12mm3的LYSO 和LGSO 晶体（如图5）。每个探测器环上面有192 个APD 探测单元。正常配置下的一台labPET 有8 个探测器环，共1536个APD 探测单元，覆盖约3.8mm 的轴向FOV。

图4.Inveon PET的EPM电路

图5.LabPET的信号处理电路

labPET 的电子学系统规模极为庞大。每个APD 探测单元对应一个独立的电荷灵敏放大器（CSP,Charge Sensitive Preamplifier）和一个ADC通道。这样，整个系统的ADC 通道数多达1536 个。labPET 的每块数据采集板能够处理64 个APD 探测单元。每个探测器环需要的数据采集板数量为3 块，整个系统的数据采集板则多达24 个。由于每个探测器环的轴向厚度只有4.5mm 左右，所以labPET 的电路板之间几乎是完全贴在一起，导致了严重的散热问题。

造成APD PET 通道数极多的主要原因是APD 的低增益。由于APD 的增益只有PMT 的万分之一左右，输出的信号极小，如果采用ANGER 逻辑来进行通道复用，则信号很容易湮没在放大器本身的输入噪声中，使得APD PET 只能采取每个APD 一个ADC 通道的方式。

3.3 基于晶体阵列和PMT 阵列的电子学系统

Metis 小动物PET 的电子学系统采用如图6所示的基于PMT 的电子学系统结构。Divider Board 的作用是为PMT 提供工作电压，其输出信号送到ANGER Board，经过ANGER 逻辑进行位置编码，得到能量信号E 和位置信号X、Y。前端电子学输出的E、X 和Y 信号经过电缆传送到Decoding Board 上，进行模数变换，得到事件的E、X 和Y 信息，然后经过归一化处理得到事件的击中位置。各Decoding Board 的输出送到Coincidence 系统进行事件符合，符合成功的结果即为有效的γ 光子对。Lookup Table 板的作用是根据X 和Y 查找到其所对应的晶体坐标，以及该晶体的能量阈值，通过能量阈来进行散射和堆积事例剔除。

图6.基于PMT的PET的电子学系统结构

4.图像重建

PET 数据采集获得的原始数据是被测物体内正电子湮灭产生的两个光子，分别被两个探测器晶体捕捉到而产生的事件（称为符合事件）序列。如果该序列（称为list mode 数据）包括足够多的事件，就能够通过重建运算构造出被测物体内的正电子衰变核素的分布。PET 重建算法主要有两类，即解析法和迭代法。

4.1 解析法-滤波反投影法（FBP）

解析法是以中心切片定理为基础的反投影方法，常用的是滤波反投影法（FBP,Filtered Back Projection），FBP 是最早的实用重建算法。滤波反投影法在投影数据不包含噪声的时候可以准确的重现示踪剂在体内的分布[24,25]。其基本原理是：首先对角度数据进行傅立叶变换，然后在频域内采用ramp 滤波器对重建矩阵的所有数据进行滤波处理，最后进行反变换。在3D 采样方式下，FBP 算法需要对投影数据首先做Reprojection或Rebin 处理，即将3D 采样的投影数据重组为每层切面上的2D 数据，之后采用FBP 算法进行重建，常用的重组算法如3D Reprojection(3D RP)和Fourier Rebinning（FORE）算法。

4.2 迭代法-有序子集最大似然法（OSEM）

迭代法是从假设的初始图像出发，采用逐步逼近的方法，在某种最优化准则指导下寻找最优解。在PET 中常用的迭代法包括最大似然法（Maximum Likelihood Expectation-Maximization，MLEM）和OSEM（有序子集最大似然法，Ordered Subset Expectation Maximization）算法[26,27]。MLEM 算法由于要收敛到理想的最优化结果需要很大的迭代次数，现已很少使用。OSEM 是MLEM 算法的改进，OSEM 算法将投影数据分拆为若干有序的子集，然后按照一定顺序依次对子集进行迭代，从而实现图像重建。OSEM 算法对3D 采样方式与2D 采样方式的处理实际上并无区别，只是3D 采样方式下要处理的数据量比2D 采样方式大很多。OSEM 算法有两种基本实现方式：sinogram based OSEM 和list mode based OSEM。前者将采集到的原始数据转换成sinogram 然后重建图像。后者通过直接对原始数据的符合事件迭代重建图像。

一般来说，FBP 算法运算量小，速度快。而OSEM 算法运算量大，精度要好于FBP，且低计数下的噪声对重建图像影响不大。相比之下，FBP 对噪声的抑制能力比OSEM 弱。基于这些原因，OSEM 算法现已成为PET 系统必备的主流重建算法，使用最为广泛。

4.3 sinogram based OSEM 与list mode based OSEM

在3D 采样方式下，sinogram based OSEM 因对计算机内存的需求大大超过现有计算机的内存容量，而不得不使用变通方法，如FORE+OSEM，先通过FORE 将3D 重建转换成一组2D 图像重建问题，每个2D 图像代表3D 图像中的一层，然后使用2D OSEM 重建每层2D 图像而获得3D 图像。

直接对原始数据流中的符合事件迭代的list mode based OSEM 算法则通过时间换空间的方法，对每个符合事件逐个迭代进行图像重建，无需sinogram，从而解决了内存空间问题。因来自同一晶体的符合事件被重复计算，其运算量在高计数率时比sinogram based OSEM 大很多，因而速度很慢。通常需要使用并行运算来减少运行时间，提高实用性。

因为list mode based OSEM 的运算量正比于待处理的符合事件数量，当计数较低时list mode based OSEM 反而较快。这提供了对于PET 动态扫描方式进行实时重建的可能性。动态扫描每次时间较短，计数较少。使用现在的主流多核PC，list mode OSEM 重建与数据采集同时进行，数据采集完成时重建也可能同时完成。因此，目前list mode based OSEM 重建算法成为研究的热点领域。

5.常见小动物PET及性能

20 世纪80年代中期，哈佛大学Massachusetts总医院研制成功的PCR-1 为最早小动物PET 扫描仪。90年代初，英国Hammersmith 医院与美国CTIPET 系统公司合作研制成功第一台专用于啮齿类小动物的小直径PET 扫描仪RAT-PET。从90年中期起，国外多个国家已研制成功多种专用型小动物PET 扫描仪并用于动物显像。

随着晶体材料、探测技术、电子学、图像重建及计算机技术的发展，大量新技术应用于小动物PET 的研制，分辨率更高的小动物专用PET不断地被开发出来。美国电器制造商协会(NEMA)提出并发布了小动物PET 图像质量评估标准（其最新版为NEMA NU 4 Performance Measurements of Small Animal Positron Emission Tomographs -NEMA Standards Publication NU 4-2008）。该标准用于PET 系统的综合性能评价并被业界广泛接受。标准提出了空间分辨率、计数性能（散射分数、噪声等效计数）、灵敏度以及图像质量等定量化的性能参数。其中，空间分辨率和灵敏度是最为重要的两个参数。空间分辨率代表系统能够区分相邻的点的能力，而灵敏度则指测试到真符合事件计数率和时间湮灭产生的γ 射线对计数率的比值，灵敏度越高，则说明系统探测到的真符合越多。表2 为主要小动物厂商的空间分辨率和灵敏度的对比[21～26]，可见目前的小动物PET 的分辨率已经达到了毫米级。

表2.主要设备厂商性能比较

计数性能是小动物PET 另一重要性能指标，包括了两个主要参数，散射分数和噪声等效技术。散射分数在指定的区域内散射符合事例所占的比例；表3 为主要厂商设备通过对小鼠体模测量得到的散射分数比较[28,31,33～35]，散射分数越小说明在探测到的符合事件对中散射符合越少，相应的真符合比例越高，能得到更好的图像质量。山东麦德盈华公司研发的Metis 小动物PET 的散射分数已经达到了6.8%，是表中最佳结果。噪声等效计数（NEC）描述了达到相同图像质量时真符合事件的计数率。表4 为主要厂商的NEC 的比较[28,31,34]，NEC 越大说明符合事例中真符合的比例越高，即散射符合和偶然符合越少。

图像质量是小动物PET 性能评估的最为直观的结果。NEMA 标准中主要用对特定体模图像的均匀性描述。均匀性的主要参数为体模上设置的特定感兴趣的最大值、最小值、平均值、标准偏差等参数。最大值和最小值表示因系统不均匀造成的个别像素偏离平均值的极端偏差，而以百分比表示的标准误差表示整个感兴趣区（VOI）内整体的均匀度。表5 为主要设备的均匀性比较[28,33-35]。

表3.小鼠体模散射分数表

表4.噪声等效计数（NEC）表

表5.均匀性比较表

6.结语

小动物PET 作为生物医学研究的技术平台，已经广泛应用于疾病模型研究、基因工程与基因治疗、药物开发与评估以及代谢研究、神经受体研究和肿瘤学研究等诸多方面。小动物PET 本身也在探测器设计、电子学系统和图像重建技术等领域取得了长足的发展。主流的小动物PET 产品正在朝着更高分辨率、更好的图像质量以及更快的处理速度方向发展。可喜的是，国产的小动物PET 产品已经能够在综合性能指标上达到、并在部分关键指标上超过进口设备。国产小动物PET产品的出现，必将推动小动物PET 在我国的普及，从而带动我国相关研究领域的发展。

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