浅述他克莫司在皮肤科的临床应用

陈建良

浅述他克莫司在皮肤科的临床应用

陈建良

他克莫司是一种新型的皮肤外用免疫抑制剂。本文简要介绍它在皮肤科中的一些临床用途, 而且它在临床应用过程中确实取得了满意的疗效。通过本文的介绍, 希望它能在皮肤病的治疗中不断应用和推广, 并能发现它有更多的临床用途。

他克莫司；免疫抑制；皮肤科

近年来, 他克莫司软膏作为一种新型的全球首个获批准的非皮质类固醇类外用免疫抑制剂。它疗效显著, 不良反应少, 局部应用方便, 临床应用很广泛。它的通用名称为他克莫司, 英文名称为Tacrolimus Ointment,它的分子式是C44H69NO12·H2O。他克莫司作为一种外用免疫抑制剂, 在皮肤科临床中目前应用较多, 特别是在治疗激素依赖性皮炎、白癜风、结缔组织疾病、特应性皮炎等疾病中起到了意想不到的效果。现就他克莫司在皮肤科中的一些用途报告如下。

1 临床应用

1.1 面部激素依赖性皮炎 面部激素依赖性皮炎由于长期外用激素, 一方面激素发挥抗炎作用的同时进一步加重因其疾病导致的皮肤屏障破坏, 另一方面激素本身也可以诱导某些因子的表达, 特别是停药后1~2周内更为明显, 导致面部皮肤炎症的反复并逐步加重, 从而产生对外用激素的依赖。在用他克莫司外用的同时, 作者给予口服非索非那定片和复方甘草酸苷片,共治疗了68例面部激素依赖性皮炎患者。通过作者的临床观察发现, 外用他克莫司软膏后2周大多数患者获得明显而肯定的疗效, 持续一个月其疗效稳定, 所有接受治疗的患者对激素均失去依赖。他克莫司在治疗该病中显示出了一点的优越性,它与中等强度的糖皮质激素疗效相当, 局部不良反应少而小。它不会出现长期外用糖皮质激素后所致的皮肤萎缩和色素改变等不良反应, 反而能扭转已引起的皮肤萎缩［1］。

1.2 特应性皮炎 特应性皮炎以皮肤炎症和剧烈瘙痒为特征, 严重影响患者生活质量。对于中重度特应性皮炎治疗常用糖皮质激素, 然而短期应用或治疗不足易使疾病复发, 长期应用或治疗过度易引发激素依赖或激素性皮炎。谢志强等［2］用0.1%他克莫司软膏治疗60例特应性皮炎患者。结果显示外用他克莫司可以迅速缓解瘙痒症状和炎症体征。他克莫司软膏对特应性皮炎具有显著的抗瘙痒作用, 并能抑制皮肤神经源炎症, 提示他克莫司抗瘙痒和抗炎症机制与调节皮肤感觉神经功能有关。

1.3 剥脱性唇炎 杨华等［3］报道用他克莫司软膏治疗剥脱性唇炎性唇炎, 获得了满意的疗效。治疗方法：早晨外涂丁酸软氢化可的松膏, 晚上他克莫司软膏外涂患处, 1周后停用丁酸氢化可的松软膏, 继续使用他克莫司软膏外涂患处,每晚1次, 用药2个月。结果从临床观察中有效率90.0%, 明显降低了该病的复发率, 临床观察部分患者长期使用(2个月)并未出现药物依赖、色素沉着及局部黏膜变薄等副作用。

1.4 银屑病 中、重度斑块状银屑病病情较重, 皮损受累面积较大, 仅单一方法治疗效果差, 目前多主张联合治疗。王忠永等［4］采用他克莫司软膏联合窄谱中波紫外线治疗中、重度斑块状银屑病, 取得了较好的效果。他们的治疗方案是：外用0.1%他克莫司软膏, 同时给予NB-UVB光疗仪全身照射, 开始4周1次/隔日, 后4周1次/3 d, 起始剂量0.5 J/cm2, 每次递增剂量0.1 J/cm2,每次最高剂量不超过2.5 J/cm2。每4周一疗程,共两个疗程。46例患者第一疗程有效率为80.43%, 第二疗程末, 有效率91.3%。与其它治疗方案相比疗效显著。目前认为银屑病是一种多基因遗传背景下T细胞介导的免疫性疾病。他克莫司软膏是一种新型外用免疫调节剂, T淋巴细胞是其主要的靶细胞, 它可通过抑制钙调神经磷酸酶的活性, 阻断T淋巴细胞的活化和增值以及抑制IL-2、干扰素-、IL-4、IL-5等细胞因子的产生及释放, 从而发挥抗炎及免疫调节作用［5］。同时他克莫司软膏能降低肿瘤坏死因子(TNF)的表达,因此可治疗银屑病与其它免疫相关的疾病［6］。

1.5 白癜风 李斌［7］用他克莫司联合自拟白斑方治疗白癜风49例6个月, 结果痊愈6例, 显效22例, 好转3例, 无效18例, 有效率66.67%。他克莫司对面颈部皮损较好, 对躯干、尤其是四肢末端皮损疗效差。常建民［8］用他克莫司软膏治疗面部白癜风, 2次/d, 连用三个月, 白斑消失, 随访1年无复发。目前认为外用他克莫司能产生色素恢复可能与以下机制有关：他克莫司能抑制局部的异常免疫反应, 使残存的黑素细胞得以继续生长繁殖, 或毛囊中黑素细胞向表皮内迁移并分裂、增殖, 产生黑素［9］。

1.6 红斑狼疮 何迅［10］等对系统性红斑狼疮轻度活动者口服强的松0.5 mg/(kg·d),中度口服强的松1 mg/(kg·d), 重度静滴甲基强的松龙；同时外用0.1%他克莫司软膏, 治疗4周, 结果显示1周症状和体征有所改善, 有效率6.45%, 2周后症状明显改善, 有效率58.06%, 4周后有效率83.87%。白英华［11］用他克莫司软膏治疗1例盘状红斑狼疮, 用药2次/d, 3周后皮损消退, 留下萎缩性瘢痕, 随访未复发。系统性红斑狼疮较突出的是T细胞功能亢进, T细胞相关的自身抗体与抗原结合形成免疫复合物, 间接地引起包括皮肤在内的组织损伤［12］。细胞因子的调节异常也参与其中, 如IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,和IFN-,而红斑狼疮的皮损内存在Th细胞因子,如IL-5, IFN-等, 在发病中起着重要作用。他克莫司可通过抑制神经钙调蛋白抑制T细胞增生、活化［13］, 并抑制IL-3, IL-4, IFN-等细胞因子的转录, 产生免疫抑制作用。

1.7 皮肤淋巴细胞浸润症 孟静等［14］用他克莫司软膏治疗7例皮肤淋巴细胞浸润症, 2次/d, 间隔>8 h, 每周复诊1次, 4周为一个疗程。结果显示, 治愈2例, 显效3例, 好转2例,无效0例。他克莫司治疗皮肤淋巴细胞浸润症机制推测与下述因素有关：皮肤淋巴细胞浸润症表皮内朗格汉斯细胞明显增多［15］, 而他克莫司可降低朗格汉斯细胞对T细胞的刺激活性；皮肤淋巴细胞浸润症真皮大量T淋巴细胞浸润, 他克莫司可阻断T细胞的活化, 抑制一系列细胞因子的产生。

1.8 其它疾病 另外, 他克莫司还对扁平苔藓、坏疽性脓皮病、硬化性萎缩苔藓、皮肌炎具有较好的疗效。

2 作用机理

他克莫司是从土壤真菌中提取的大环内酯类钙调神经磷酸酶抑制剂, 能够抑制T细胞活性。该药可穿过细胞膜与胞内特异性受体结合, 选择性作用于钙离子依赖的信号传导途径, 使钙调磷酸酶失活, 从而抑制依赖活化T细胞核因子的细胞因子基因的转录, 包括一些早期T细胞激活所需的细胞因子如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5及其他细胞因子如粒细胞-巨C嗜细胞集落因子(GM-CSF)、IFN、TNF等的转录与合成。同时他克莫司还能下调表皮抗原递呈细胞(APC)中朗格汉斯细胞表面IgE受体的过度表达, 从而抑制T细胞的激活和多种细胞因子的产生。另外, 他克莫司还可以抑制皮肤肥大细胞和嗜酸粒细胞释放细胞因子和炎症介质。

3 不良反应

他克莫司在皮肤科应用中常见的早期不良反应有：局部轻度发红、红斑；局部轻度瘙痒；局部皮肤烧灼感；恶心、胃部不适等。一般在使用几天适应后, 上述症状和体征很快就会消失。

4 结论

在皮肤科的治疗用药中, 用得多的往往是各种激素类外用药, 有些疾病需要用很长时间, 这样用久了会产生许多副作用。有了他克莫司, 上述副反应一般就不会发生。因此, 他克莫司的应用, 一是不会产生严重的局部副反应,二是因此提高了患者的自信心和生活质量。同时, 他克莫司作为一种新的外用制剂药, 在皮肤科临床中, 用途广泛,且疗效确切, 建议大家推广使用, 并能发现其它的用途。

［1］ 顾有守.局部外用他克莫司治疗皮肤病.国际皮肤性病学杂志, 2006, 32(1):59.

［2］ 谢志强.他克莫司软膏对成年中重度面部皮炎快速抗瘙痒机制分析/中国中西医结合皮肤性病学杂志, 2009, 8(5):275-277.

［3］ 杨华.他克莫司治疗剥脱性唇炎疗效观察.中国麻风皮肤病, 2010, 26(9):670.

［4］ 王忠永.他克莫司软膏联合窄谱UVB治疗斑块状银屑病临床疗效观察.实用皮肤病学杂志, 2010, 3(2):76-78.

［5］ Remitz A, Reitamo S, Erkko P, et al.Tacrolimus ointment improves psoriasis in a microplaque assay.Br J Dermatol, 1999, 141(1):103- 107.

［6］ Ruzicka T, Assmann T, Lebwohl M.Potential future dermatological indications for tacrolimus ointment.Eur J Dermatol, 2003, 13(4):331-342.

［7］ 李斌.他克莫司软膏联合自拟白斑方治疗白癜风49例.中国中西医结合皮肤性病学杂志, 2010, 9(6):351.

［8］ 常建民.0.1%他克莫司软膏治愈白癜风1例.中华皮肤科杂志, 2009, 42(4):261.

［9］ Grimes PE, Morris R, Avaniss-Aghajani E, et al.Topical tacrolimus therapy for vitiligo:therapeutic responses and skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokines.J Am acad dermatol, 2004, 51:52-61.

［10］ 何迅.他克莫司软膏治疗系统性红斑狼疮面部皮损疗效观察.中国皮肤性病学杂志, 2008, 22(8):472-473.

［11］ 白英华.他克莫司软膏治疗播散性红斑狼疮1例.实用皮肤病学杂志, 2009, 2(4):241-242.

［12］ 王侠生, 廖康煌.杨国亮皮肤病学.上海:上海科学技术文献出版社, 2005:532.

［13］ Marsland AM, Grifftths CE.The macrolide immunosup-pressants in dermatology:mechanisms of action.Eur J Dermatol, 2002, 12(6):618-622.

［14］ 孟静.他克莫司软膏治疗皮肤淋巴细胞浸润症疗效观察, 中国皮肤性病学杂志, 2008, 22(5):317-318.

［15］ Rijlaarsdam J U, Njeboer C, Vries E, et al.Characterization of the dermal infiltrate in Jessner's lymphocytic infiltrate of the skin, polymorphous light eruption and cutaneous erythematosus:differential diagnostic and pathogenetic aspects.Journal of cutaneous pathology, 1990, 17(1):2-8.

Clinical application of Tacrolimus in dermatology deparment

CHEN Jian-liang.Yan du District Center for Disease control and Prevention in Yancheng City, Yancheng 224005, China

Tacrolimus is a new drug which can be used as a dermatologic topical immunosuppression.This article mainly focuses on its practical clinical use and the pleasing effects during its clinical use.With the guidance of the article, it is likely to promote the use of Tacrolimus and discover more of its clinical usages.

Tacrolimus；Immunosuppression；Dermato logy de partment

224005 江苏省盐城市盐都区疾病预防控制中心