水痘并脓毒性休克、多器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血患者药物治疗方法

张婧 周波 邹尚荣

水痘并脓毒性休克、多器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血患者药物治疗方法

张婧 周波 邹尚荣

目的 分析长期应用糖皮质激素者感染水痘的临床特点，探讨重症水痘的治疗和预防。方法 通过回顾国内外关于重症水痘及其并发症的文献资料，对此例患者的临床表现和主要治疗药物进行分析。结果 糖皮质激素导致患者免疫功能低下，易罹患致死性重症水痘，需及早有效抗病毒治疗，同时给予激素治疗，丙种球蛋白联合治疗的临床获益有待进一步证实。一定时期预防性接种水痘疫苗可以降低发生水痘及并发症的风险。结论 长期应用糖皮质激素者，应当警惕重症水痘的发生，尽早积极抗病毒并给予激素治疗，预防性接种水痘疫苗可能使部分人群获益。

糖皮质激素；水痘；脓毒性休克；多器官功能衰竭；弥漫性血管内凝血

水痘是由水痘-带状疱疹病毒(VZV)感染所致，常发生于儿童期，为自限性疾病，一般病情缓和并可获得终生免疫。对于免疫功能不全者，如急性淋巴细胞性白血病者、接受化疗或糖皮质激素治疗者，水痘可合并肺炎、脑炎、肝炎等并发症，严重的如弥漫性血管内凝血(DIC)则可能威胁到生命[1]。现结合文献分析1例重症水痘的青年患者，报告如下。

1 病例资料

患者，男性，18岁，因“皮疹3 d，发热2 d，加重1 d”于2013年2月27日入院。2012年10月诊断为急性肾衰竭、肾病综合征(IgA肾病)，至今服用醋酸泼尼松片(20 mg，q.d)。患者3 d前头部出现数个皮疹，无瘙痒，次日出现畏寒、发热，最高温度达39℃，伴有持续性腰痛，阵发性加剧，无向其他部位放射，自觉咽痛、头晕。昨日起皮疹逐渐增多，向胸腹部蔓延。

入院查体：T 39.4℃，P 141次/min，R 22次/min，Bp 116/87 mm Hg。全身皮肤黏膜无黄染，头部、颜面及躯干、四肢可见散在水疱，多数已结痂，少量斑丘疹，无皮下结节及水肿。全身淋巴结无肿大，无眼睑水肿，巩膜无黄染。舌苔厚，口腔可见大量白色分泌物，咽部黏膜充血，扁桃体II度肿大，颈软无抵抗，双肺呼吸音粗，双侧肺未闻及啰音。双下肢无浮肿。

实验室检查：27/2 血常规：WBC 27.45×109/L，NEU 20.85×109/L，RBC 5.73×1012/L，HGB 176.00 g/L，PLT 57.00×109/L；乳酸Lac 3.2 mmol/L；血沉：ESR 3 mm/h；肝肾功能：ALT 3201U/L，AST 6610 U/L，Cr 99 μmol/L，Urea 9.7 mmol/L；凝血功能：FDP>200μg/ml，PT 27.8s，D-Dimer>20000μg/L，PTA 28.16%；心肌酶：CK 2396 U/L，CK-MB 117 U/L；血气分析 pH 7.407，PCO24.07kPa，PO27.60kPa，SaO289.80%，Glu 7.80 mmol/L。胸片示双肺弥漫感染。28/2 血培养细菌鉴定：未发现需氧菌生长。

诊疗经过：入院诊断：水痘、腰痛查因：骶髂关节炎？IgA肾病、右下肺炎、鹅口疮。入院当晚咯泡沫血痰3次，总量约50 ml，呼吸气促，出现休克并急性左心衰、呼吸功能不全，遂转入ICU。转入后给予膦甲酸钠(3.0 g，iv.gtt，q12 h)抗病毒，美罗培南(0.75，iv.gtt，q12 h)、氟康唑(0.4 g，iv.gtt，q.d)抗菌，甲泼尼龙(40 mg，iv，q.d)、丙种球蛋白(15 g，iv.gtt，q.d)等，并持续肾脏替代疗法(CRRT)和呼吸机辅助通气。患者感染性休克有所纠正，但各器官功能未有恢复。后期患者出现多器官功能损害(脑、心、肺、肝、肾、血液)和DIC，尤以凝血功能障碍明显，出现皮肤、口腔黏膜、消化道、呼吸道出血和失血性休克，予补充凝血物质及血容量不能纠正。于3月8日因肺出血抢救无效死亡。

2 讨论

长期应用糖皮质激素者，由于机体免疫功能尤其是细胞免疫功能下降，易导致病毒、细菌、真菌等感染的发生率增加。此例患者罹患重症水痘致死，同时合并肺部感染和鹅口疮，很大程度上是长期服用泼尼松免疫抑制的不良结果。成人每日给予泼尼松≤7.5 mg很少引起不良反应，≥15 mg且长疗程使用则发生率明显增加，建议使用糖皮质激素取得疗效后及时减至维持量[2]。由于糖皮质激素抑制网状内皮系统合成干扰素，使参与吞噬细胞作用的白细胞下降，促使病毒在体内增殖及扩散，水痘感染时一般禁用激素治疗[3]。但对于长期、大剂量应用糖皮质激素者，尤其罹患感染时，机体对激素的需要量增加，不可骤停激素以免发生医源性肾上腺皮质功能不全。《2012 SSC脓毒症和感染性休克指南》推荐，经足够液体复苏后仍需要升压药来维持血压，血乳酸浓度持续>4 mmol/L的感染性休克者，可静脉给予糖皮质激素治疗[4]。故此例患者感染水痘并脓毒性休克后，每日给予40 mg甲泼尼龙静脉推注，等效剂量相当于200 mg氢化可的松，有效的抑制了炎症反应，促进了感染性休克的纠正。但建议给药方式调整为持续静脉输注以减少高血糖的发生率，进一步优化治疗方案[5]。

对健康儿童无并发症的水痘感染，一般只需对症治疗，抗病毒药物不能减少他们并发症的发生率，但对成人或免疫功能减弱者可能有益[6]。膦甲酸钠为焦磷酸盐类似物，无需胸腺嘧啶核苷激酶的磷酸化和激活，直接抑制病毒特异性的DNA多聚酶和逆转录酶，能有效治疗对阿昔洛韦耐药的水痘病毒感染[7]。对于此例合并基础肾病的患者，值得警惕的是膦甲酸钠的高度肾毒性[8]，该药可与不同金属离子形成晶体堵塞肾小管或集合管，其降解产物可引发毒性免疫性反应或超敏反应，诱发肾小管间质损伤，进而导致急性肾衰竭。患者用药期间，在水化、利尿及持续CRRT治疗下，后期肾功能指标尚能维持在正常水平。

丙种球蛋白在治疗水痘中的临床获益已得到治疗个案肯定[9, 10]，它通过中和入侵的VZV、促进NK细胞增殖，与抗病毒药物发挥协同作用，疗效与水痘-带状疱疹免疫球蛋白相当[11]。有研究者认为对于免疫功能低下的水痘感染者一旦确诊，应立即给予免疫球蛋白治疗直至临床转归[9]。此例患者发疹第四天入院，当晚因感染性休克立即给予大剂量丙种球蛋白冲击治疗2 d，但并没有改变其预后，除了诊治延误外，丙种球蛋白应用时间不足可能也是原因之一。然而，鉴于指南并未推荐脓毒症和感染性休克者应用丙种球蛋白[4]，该药在治疗水痘中的疗效仍需要大规模的临床试验得以证实。

对于健康人群，水痘疫苗能有效预防80%左右的水痘和100%的重症水痘，而且不良反应较少、耐受性良好[12]。免疫功能低下者由于不能有效抑制疫苗减毒病毒的复制反而会导致水痘感染，成为水痘疫苗接种的禁忌人群[13]。但亦有研究表明，在免疫功能抑制之前，或是免疫抑制状态被减弱后接种，水痘疫苗还是可能安全地部分或完全保护免疫功能低下者，减少他们发生水痘及并发症的危险[14]。无论对于健康者或是免疫功能低下者，水痘疫苗似乎都有必要成为我国儿童常规免疫接种项目，部分免疫功能低下者可能从中获益[15]。

[1] Wiegering V, Schick J, Beer M, et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients - a single centre 6-years analysis. BMC Pediatr, 2011,11:31.

[2] 马茂森. 糖皮质激素的副作用及并发症治疗. 中国城乡企业卫生, 2011,26(3):34-36.

[3] 徐苏, 张静. 激素致水痘重症化7例分析. 中国误诊学杂志, 2011,11(22):5449-5449.

[4] Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care Med, 2013,41(2):580-637.

[5] Weber-Carstens S, Deja M, Bercker S, et al. Impact of bolus application of low-dose hydrocortisone on glycemic control in septic shock patients. Intensive Care Med, 2007,33(4):730-3.

[6] Rajan P, Rivers JK. Varicella zoster virus. Recent advances in management. Can Fam Physician, 2001,47:2299-304.

[7] Hatchette T, Tipples GA, Peters G, et al. Foscarnet salvage therapy for acyclovir-resistant varicella zoster: report of a novel thymidine kinase mutation and review of the literature. Pediatr Infect Dis J, 2008,27(1):75-7.

[8] Jacobsen T, Sifontis N. Drug interactions and toxicities associated with the antiviral management of cytomegalovirus infection. Am J Health Syst Pharm, 2010,67(17):1417-25.

[9] Lu YC, Fan HC, Wang CC, et al. Concomitant use of acyclovir and intravenous immunoglobulin rescues an immunocompromised child with disseminated varicella caused multiple organ failure. J Pediatr Hematol Oncol, 2011,33(8):e350-1.

[10] 陈素梅. 大剂量丙种球蛋白治疗肾病综合征合并水痘1例. 临床合理用药杂志, 2011,4(5):132-132.

[11] Maranich AM, Rajnik M. Varicella-specific immunoglobulin G titers in commercial intravenous immunoglobulin preparations. Pediatrics, 2009,124(3):e484-8.

[12] Seward JF, Marin M, Vazquez M. Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: a review. J Infect Dis, 2008,197 Suppl 2:S82-9.

[13] Galea SA, Sweet A, Beninger P, et al. The safety profile of varicella vaccine: a 10-year review. J Infect Dis, 2008,197 Suppl 2:S165-9.

[14] Levin MJ. Varicella vaccination of immunocompromised children. J Infect Dis, 2008,197 Suppl 2:S200-6.

[15] Zhang Y, Zang GQ, Tang ZH, et al. Universal varicella vaccination needs to be high on the agenda in China. Rev Inst Med Trop Sao Paulo, 2012,54(4):237-8.

One case of septic shock, multiple organ failure and disseminated intravascular coagulation in varicella infection

ZHANGJing,ZHOUBo,ZOUShang-rong.

PharmacyDepartmentofTheEighthPeople’sHospitalofGuangzhou,Guangzhou510060,China

Objective To analyse the clinical characteristics of varicella in patients with long-term application of glucocorticoids and investigate the treatment and prevention of severe varicella. Methods By reviewing the literature at home and abroad about sever varicella and its complications, the clinical manifestations and main medicines of this case is analyzed. Results Individuals with underlying glucocorticoids-induced immunocompromise are at high risk of developing sever, life-threatening varicella, positive antiviral therapy with glucocorticoid should be given as soon as possible. But more work should be done to confirm the clinical benefit of combining immunoglobulin. Preventive vaccination of varicella at certain period of time can reduce the risk of varicella and its complications. Conclusion Patients with long-term application of glucocorticoids should be alert to the occurrence of intensive varicella, applying active antiviral therapy with glucocorticoid is necessary, and some of them may benefit from preventive inoculation of varicella vaccine.

Glucocorticoids;Varicella;Septic shock;Multiple organ failure;Disseminated intravascular coagulation

510060广州市第八人民医院药剂科

邹尚荣