新版GMP下胶塞清洗机合规性改造探讨

练美华

（上海新亚药业有限公司新亚制药厂，上海201209）

0 引言

新版GMP的颁布，对无菌药品生产工艺有了更加严格的规定，对其设备也有了更高的要求。在无菌药品生产中，物料、与物料直接接触部分的容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。在组合完成之前，每个部分通常都要接受不同程度的灭菌处理。该生产工艺的每一个步骤均要验证，并对其进行过程控制。任何一个工序发生错误，都将导致产品的污染。然而，胶塞清洗是无菌控制的重要环节之一，胶塞作为关键的内包材，是直接药品接触包材，要求更加严格。本文以新版GMP为切入点，从数据采集系统及密码管理、箱体检漏功能、灭菌与管路3方面探讨了胶塞清洗机改造的合规性。

1 数据采集系统及密码管理

1.1 数据采集系统

胶塞清洗机在无菌药品生产中起着关键作用，是保证药品无菌的前提，而控制无菌的手段之一即控制温度，以达到可靠灭菌的目的。在胶塞清洗机中，胶塞灭菌温度的稳定性、准确性成为保证无菌的前提。

通常灭菌参数的控制是通过采集设备数据后并进行分析来实现的，同时也为灭菌验证提供依据。一般通过仪表、PLC或PID进行数据传输，而温度则通过温度探头来实现数据采集，最后计算机终端利用相应软件进行数据的分析处理，生成图谱，从而对设备进行有效的控制。

上述条件的完成需要对原有的胶塞清洗机进行技术改造。通过对内部PLC和控制程序进行修改，来实现在控制温度的同时进行温度的数据传输，使其能稳定有效、迅速直观地反映在操作人员面前，从而方便工作人员对生产工艺调节、生产包材批次管理、偏差原因分析等现场及后期数据进行管理。

1.2 三级密码管理

三级密码管理控制屏如图1所示。根据新版GMP要求，设备应有完整维护保养记录、电子记录及签名记录的功能。其中，签名记录基于设备三级密码技术，将密码进行操作人员、维修人员和管理人员3级分类：

（1）操作人员只需负责启动、停止运行，以简单、直接、模块式的操作方式进行操作，减少人为错误操作的风险，从而保证批次生产工艺的稳定性，并对设备风险点及偏差原因进行分析。

（2）维修人员只有调试设备的权限，却无权更改、删除数据，以保证数据的不可变更性，进而保证原始记录的真实性和准确性。

（3）管理人员有最高权限，对生产任务的数据进行追溯，对操作人员及调试记录进行管理，以满足生产部门对设备、工艺的参数设置。

上述条件的完成需要对原有的胶塞清洗机进行三级密码管理的技术改造，从而满足新版GMP的电子记录的要求，达到数据的可追溯性。

2 箱体检漏功能

新版GMP附录1第七十一条明确要求：灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作检漏测试。这就要求胶塞清洗机应具备真空检漏功能。真空检漏的目的是为了更好地证明箱体的密闭性，减少风险。

检漏功能是在空载情况下抽真空，停止10m in后查看真空度，并与停止抽气前的真空度对照。设备真空度的极限为-93 kPa，稳定后超过10m in可接受的泄漏率为0.13 kPa/m in。真空检漏作业提示屏如图2所示。

为实现此功能，需对原有的胶塞清洗机进行改造，增加部件：Fx2n-5A模块、ST-200压力传感器、PT100/0-400温度探头，以上部件安装完成后再对原程序进行修改。图3为温度与压力曲线显示屏，通过压力传感器测定箱体内的真空压力，同时通过温度探头进行温度的测定。由图3可知，温度与压力成明显的比例关系。根据所形成的温度与压力曲线，能够更清晰地分析设备的工艺状况，若能及时纠偏，就可以在更好地控温操作的同时检测箱体是否泄漏，以减小风险。由于人的视觉无法发现腔体泄漏，因此就无法评定腔体是否泄漏，这样就会对无菌生产造成破坏，导致产品污染。在这种情况下，生产的产品不可能具有稳定性、均一性，更不可能成为合格的产品。

3 灭菌与管路

新版GMP强调无菌生产设备应具有灭菌功能，所以需对原有的胶塞清洗机进行管道工艺改造，以达到需灭菌部分腔体、管路均可灭菌的目的。把原有的蒸汽阀挪到上部，这样就可实现对进气管道灭菌的同时也对箱体灭菌的目的。

对胶塞清洗机管路进行技术改造，将原有进注射用水、纯化水的气动球阀改为气动隔膜阀，以避免产生死水的风险点，并将原有纯化水和注射用水设备分别设置独立进水，以避免交叉污染。此外，还可以增加新风管道，改变原有取风，从胶塞暂存间取A级新风，来减少新风污染的风险。图4为改造后的胶塞清洗机管路。

4 结语

本文以新版GMP为切入点，从数据采集系统及密码管理、箱体检漏功能、灭菌与管路3方面探讨了胶塞清洗机改造的合规性。通过上述工艺的改进，使胶塞清洗机更好地满足了稳定运行与灭菌的要求。

胶塞清洗机的不断完善，促使其在无菌药品生产中需要进行关键风险控制。胶塞清洗机以它独有的准确、洁净、自动化特点，应用于无菌制剂生产领域，减少了生产环节中可能出现的问题，生产出了更加合格的产品，使无菌制剂产品达到了更高的要求。

［1］国家卫生部.药品生产质量管理规范（2010年修订）［S］.北京：人民卫生出版社，2011

［2］国家食品药品监督管理局.药品GMP指南·无菌药品［M］.北京：中国医药科技出版社，2011