血清胆固醇与帕金森病相关性研究进展

王 舒 黄 卫 (南昌大学第二附属医院神经内科，江西 南昌 330006)

帕金森病(PD)在老年患者神经系统变性疾病中居第二位〔1〕。全国每年新发患者数达10万以上，我国现有PD患者约200万。临床上以静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓及姿势步态异常为主要表现〔1〕，还包括非运动症状和自主神经症状。病理上主要表现为黑质多巴胺能神经元变性、缺失及黑质-纹状体通路的变性、神经元内路易小体的形成。PD的病因及发病机制十分复杂，至今仍未彻底明确，但可能与环境、遗传、年龄、氧化应激、线粒体功能缺陷和泛素-蛋白酶体功能异常等因素密切相关〔2〕。因此早期对PD的危险因素进行干预有利于阻止或延缓PD的发生和进展。胆固醇广泛分布于各组织中，大约1/4分布在脑及神经组织中，约占脑组织的2%。胆固醇主要来源于组织合成和膳食。除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成胆固醇。胆固醇的合成主要在细胞液及内质网中进行，是合成类固醇激素等生理活性物质的重要原料，也是构成细胞膜的主要成分。目前，有充分证据证明高血清总胆固醇增加中老年人患冠心病的风险，这种相关性不受血压的影响〔3〕。然而，目前关于血清胆固醇和神经系统变性疾病之间的联系仍存在争议。一些前瞻性研究发现高血清胆固醇增加了患阿尔兹海默病〔4，5〕和缺血性脑卒中〔3〕的风险，同时有部分研究发现增加血清总胆固醇含量降低出血性脑卒中的风险〔3〕或无相关联系〔6〕。但是，血清胆固醇和PD相关性存在争议。

1 血清胆固醇与PD风险的相关性

在两项小样本病例对照研究中发现PD患者与对照组人群血清总胆固醇含量没有显著性差异〔7，8〕。2006年由Scigliano等〔9〕负责的一项大型回顾性病例对照研究中，对178例刚确诊为PD的患者与533例与试验组年龄、性别都匹配的对照组进行了对比，同样发现血清总胆固醇与PD的发病率无相关性。2007年的一项病例对照试验发现试验组124例PD患者与对照组112例受试者血清总胆固醇无明显差别。但是，使用降胆固醇药物后，该人群PD的发病率降低 (OR 0.36，95%CI:0.19～0.68)〔10〕。此外，PD发病率增加与低浓度低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)有关，而与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)无关〔10〕。上述病例对照研究表明试验组和对照组血清总胆固醇含量无显著性差异。然而，在一项前瞻性研究中，研究者在对24 773例芬兰男性和26 153例芬兰女性(年龄25～74岁)进行了相关研究，以了解高总胆固醇与PD(震颤麻痹)的关系。结果发现无论吸烟与否，年龄在25～54岁、45～54岁的受试者，PD的发病风险会随总胆固醇水平的升高而增加。而年龄≥55岁的受试者，血清总胆固醇水平与PD患病风险无显著相关性〔11〕。

在1999年的一项有关营养摄入作为PD危险因素之一的病例对照研究中，以美国密歇根州东南部400万50岁以上城市居民作为研究对象，得出了PD与高胆固醇摄取量有相关性的结论(OR=2.11，95%CI:1.05 ～ 3.88)〔12〕。目前认为 α-突触核蛋白与 PD 有关〔7，8，13～16〕，在一项研究中表明，他汀类药物通过抑制HMG-COA还原酶的作用减少胆固醇含量，而降低胆固醇浓度能减少α-突触核蛋白在神经元细胞的聚集，从而减少PD的发病风险〔17〕。一项动物实验证明降低胆固醇水平减少PD患病风险〔18〕，同样可能与降低胆固醇浓度能减少α-突触核蛋白在神经元细胞的聚集，促进神经轴突的生长有关〔18〕。同时，动物实验研究发现使用他汀类药物降低胆固醇水平可能使PD病患者获益。该实验以腹腔内注射MPTP-HCl(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-HCl)的老鼠作为 PD 模型，以腹腔内注射生理盐水的老鼠作为对照，MPTP在脑内的毒性代谢产物MPP+对多巴胺能神经元具有毒性作用。结果发现他汀类降胆固醇药物通过减少p21ras的激活、抑制黑质核因子(NF)-κB的活性、抑制黑质促炎因子的表达与释放和抑制黑质胶质细胞激活，对多巴胺能神经元起保护作用，减轻纹状体部位的神经递质的氧化应激反应，减少多巴胺能神经元的变性、丢失〔19〕。另外，一项前瞻性研究也表明使用他汀类药物降低血清胆固醇水平能减少PD患病风险〔20〕。上述研究表明高浓度血清胆固醇是PD发病风险增加的危险因素之一。

华盛顿大学神经病学中心对1992～2006年间的420例PD患者与年龄、性别、种族相匹配的560例非PD人群进行对照，经过对年龄、性别、吸烟情况等因素进行调整，结果发现低水平血清胆固醇增加男性PD患病风险(OR=0.53，95%CI:0.33～0.86)〔21〕。北卡罗莱纳州大学神经病研究中心收集了在2002年7月至2004年11月就诊的124例PD患者，以110例就诊的PD或非PD患者配偶作为对照组，采用逻辑回归分析的方法对观察结果与年龄、遗传、吸烟和使用他汀类药物等影响因素之间的关系进行分析，结果显示较低含量LDL-C增加PD发病风险〔10〕。LDL-C 在115～138 mg/dl之间的受试者OR=2.2，95%CI=(0.9～5.1)，LDL-C 在93～114 mg/dl之间的受试者 OR=3.5，95%CI=(1.6 ～8.1)，LDL-C≤92 mg/dl的受试者 OR=2.6，95%CI=(1.1 ～5.9)，总胆固醇浓度与 PD 同样存在此种相关性〔10〕。一项大型前瞻性研究显示PD与高血压、高胆固醇血症、糖尿病无相关性，但通过降低血清胆固醇水平能减少PD风险〔22〕。另一项前瞻性研究对年龄≥55岁的6 465例研究对象进行了长达9.4年的随访，结果发现高水平血清胆固醇降低PD 患病风险(OR=0.77，95%CI:0.64 ～0.94)，可能与胆固醇的含量影响血清辅酶Q10的浓度有关。该假说认为胆固醇和辅酶Q10有相同的生物合成途径，血清胆固醇是血清辅酶Q10浓度的决定因素。而辅酶Q10作为电子传递体的基础，是呼吸链组分之一，辅酶Q10减少致线粒体功能障碍，导致多巴胺能神经元变性死亡〔23～26〕。同时，辅酶Q10是一种内源性抗氧化剂，氧化应激状态下易导致多巴胺能神经元变性、丢失〔27〕。但该结果有效性仅限于女性〔28〕，可能与男性胆固醇与辅酶Q10的关联性比女性低有关〔26〕。由哈佛研究中心研究人员对50 833名男性和121 046名女性进行随访研究，其中男性PD患者266例，女性PD患者264例，对年龄、吸烟情况等因素进行调整后，发现高血清胆固醇并没有增加PD的发病风险(RR=0.98，95%CI:0.82 ～1.99)〔29〕。北卡罗莱纳大学 Huang 等〔30〕以800例1987～1988年间纳入DATATOP试验(一项双盲、随机对照试验)的受试者中的774例早期PD患者的血清总胆固醇含量为基线，对所有受试者进行两年随访，至出现临床残疾症状需要左旋多巴治疗作为主要终末点。通过混杂因素调整后，分别评估接受左旋多巴治疗的有临床症状的受试者血清胆固醇浓度增加的HR和95%可信区间。血清胆固醇水平在180.8～203.9 mg/dl之间的159例受试者到达终末点的HR=0.82，95%CI=(0.59 ～ 1.16)，血清胆固醇水平在 204.0 ～222.8 mg/dl之间的153例受试者到达终末点的 HR=0.86，95%CI=(0.62 ～ 1.60)，血 清 胆 固 醇 水 平 在 222.9 ～246.7 mg/dl之间的 156例受试者到达终末点的 HR=0.85，95%CI=(0.60 ～1.19)，血清胆固醇水平≥246.8 mg/dl之间的153例受试者到达终末点的 HR=0.75，95%CI=(0.52～1.09)。得出了更高的血清胆固醇可能会减缓PD的临床进展的结论。

2 结论

目前，血清胆固醇和PD风险的相关性未达成共识。一些研究认为血清胆固醇与PD无相关性。然而，有研究证明两者相关性与年龄有关，相对于25～54岁之间的人群，增加血清总胆固醇含量PD患病风险增加〔11〕。部分研究发现高水平血清胆固醇增加PD患病风险，而与年龄无关。降低血清胆固醇可能延缓PD进展，减少PD发病风险，这可能与降低胆固醇浓度能减少ɑ-突触核蛋白在神经元细胞的聚集，促进神经轴突的生长有关〔18〕。然而，有些研究持相反观点，研究结果发现增加血清胆固醇浓度可减缓PD进展，降低PD发病风险，研究者认为可能与携带ApoE ε2等位基因有关，该基因携带者血清胆固醇含量较低〔31〕。另一假说认为可能与血清辅酶 Q10有关〔23～27〕。目前，有研究探讨了血清胆固醇和PD发病与进展的相关性，但结果存在矛盾。

1 Lang AE，Lozano AM.Parkinson's disease.First of two parts〔J〕.New Eng J Med，1998;339(15):1044-53.

2 Tanner CM，Ottman R，Goldman SM，et al.Parkinson disease in twins:an etiologic study〔J〕.J Am Med Assoc，1998;281(4):341-6.

3 Lewington S，Whitlock G，Clarke R，et al.Blood cholesterol and vascular mortality by age，sex，and blood pressure:a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55，000 vascular deaths〔J〕.Lancet，2007;370:1829-39.

4 Notkola IL，Sulkava R，Pekkanen J，et al.Serum total cholesterol，apolipoprotein E epsilon 4 allele，and Alzheimer's disease〔J〕.Neuroepidemiology，1998;17(1):14-20.

5 Kivipelto M，Helkala EL，Laakso MP，et al.Apolipoprotein E epsilon4 allele，elevated midlife total cholesterol level，and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for late-life Alzheimer disease〔J〕.Ann Int Med，2002;137(3):149-55.

6 Suh I，Jee SH，Kim HC，et al.Low serum cholesterol and haemorrhagic stroke in men:Korea Medical Insurance Corporation Study〔J〕.Lancet，2001;357:922-5.

7 Teunissen CE，Lutjohann D，Von Bergmann K，et al.Combination of serum markers related to several mechanisms in Alzheimer's disease〔J〕.Neurobiol Aging，2003;24(7):893-902.

8 Sohmiya M，Tanaka M，Tak NW，et al.Redox status of plasma coenzyme Q10 indicates elevated systemic oxidative stress in Parkinson's disease〔J〕.J Neurologi Sci，2004;223(2):161-6.

9 Scigliano G，Musicco M，Soliveri P，et al.Reduced risk f actors for vascular disorders in Parkinson disease patients:a case-control study〔J〕.Stroke，2006;37(5):1184-8.

10 Huang X，Chen H，Miller WC，et al.Lower low-density lipoprotein cholesterol levels are associated with Parkinson's disease〔J〕.Movem Disord，2007;22(3):377-81.

11 Hu G，Antikainen R，Jousilahti P，et al.Total cholesterol and the risk of Parkinson disease〔J〕.Neurology，2008;70(21):1972-9.

12 Johnson CC，Gorell JM，Rybicki BA，et al.Adult nutrient intake as a risk factor for Parkinson's disease〔J〕.Int J Epidemiol，1999;28(6):1102-9.

13 Bosco DA，Fowler DM，Zhang Q，et al.Elevated levels of oxidized cholesterol metabolites in Lewy body disease brains accelerate alpha-synuclein fibrilization〔J〕.Nat Chem Biol，2006;2:249-53.

14 Cappai R，Leck SL，Tew DJ ，et al.Dopamine promotes alpha-synuclein aggregation into SDS-resistant soluble oligomers via a distinct folding pathway〔J〕.FASEB J，2005;19:1377-9.

15 Chen H，Zhang SM，Hernan MA，et al.Dietary intakes of fat and risk of Parkinson's disease〔J〕.Am J Epidemiol，2003;157:1007-14.

16 Corsini A，Maggi FM，Catapano AL.Pharmacology of competitive inhibitors of HMG-CoA reductase〔J〕.Pharmacol Res，1995;31:9-27.

17 Bar-On P，Crews L，Koob AO，et al.Statins reduce neuronal α-synuclein aggregation in in vitro models of Parkinson's disease〔J〕.J Neurochem，2008;105(5):1656.

18 Koob AO，Ubhi K，Paulsson JF，et al.Lovastatin ameliorates α-synuclein accumulation and oxidation in transgenic mouse models of α-synucleinopathies〔J〕.Exp Neurol，2010;221(2):267-74.

19 Ghosh A，Roy A，Matras J，et al.Simvastatin inhibits the activation of p21ras and prevents the loss of dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease〔J〕.J Neurosci，2009;29(43):13543-56.

20 Gao X，Simon KC，Schwarzschild MA，et al.Prospective study of statin useand risk of parkinson disease〔J〕.Arch Neurol，2012;69(3):380-4.

21 Powers KM，Smith-Weller T，Franklin GM，et al.Cholesterol and iron as risk factors for Parkinson's Disease〔J〕.Parkinsonism Relat Disord，2005;15(1):47-52.

22 Simon KC，Chen H，Schwarzschild M，et al.Hypertension，hypercholesterolemia，diabetes and risk of Parkinson disease〔J〕.Neurology，2007;69(17):1688-95.

23 Matthews RT，Yang L，Browne S，et al.Coenzyme Q10 administration increases brain mitochondrial concentrations and exerts neuroprotective effects〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，1998;95:8892-7.

24 Beal MF，Matthews RT，Tieleman A，et al.Coenzyme Q10 attenuates the 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine(MPTP)induced loss of striatal dopamine and dopaminergic axons in aged mice〔J〕.Brain Res，1998;783:109-14.

25 Shults CW，Oakes D，Kieburtz K，et al.Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease:evidence of slowing of the functional decline〔J〕.Arch Neurol，2002;59:1541-50.

26 Kaikkonen J，Nyyssonen K，Tuomainen TP ，et al.Determinants of plasma coenzyme Q10 in humans〔J〕.FEBS Lett，1999;443:163-6.

27 Miles MV，Horn PS，Morrison JA，et al.Plasma coenzyme Q10 reference intervals，but not redox status，are affected by gender and race in self-reported healthy adults〔J〕.Clin Chim Acta，2003;332:123-32.

28 de Lau LM，Koudstaal PJ，Hofman A，et al.Serum cholesterol levels and the risk of Parkinson's disease〔J〕.Ame J Epidemiol，2006;164(10):998-1002.

29 Simon KC，Chen H，Schwarzschild M，et al.Hypertension，hypercholesterolemia，diabetes，and risk of Parkinson disease〔J〕.Neurology，2007;69(17):1688-95.

30 Huang X，Auinger P，Eberly S，et al.Serum cholesterol and the Progression of Parkinson's Disease:Resultsfrom DATATOP〔J〕.PLoS ONE，2011;6(8):22854.

31 Huang X，Chen PC，Poole C.APOE-ε2 allele associated with higher prevalence of sporadic Parkinson disease〔J〕.Neurology，2004;62(2):198-202.