线粒体动力学失衡和环境神经毒物对阿尔茨海默病病理进程影响的研究进展

赵若聪，刘 琼，何晓阳

(深圳大学生命科学学院1.深圳市海洋生物资源与生态环境重点实验室，2.深圳市微生物基因工程重点实验室，广东深圳 518060)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以记忆和认知功能损害为主要症状的神经退行性疾病。AD患者中枢神经系统出现淀粉样β蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化致神经纤维缠结、神经元突触功能损伤和神经元大量死亡，遗传因素与环境因素共同参与了AD的长时间缓慢病理进程。

线粒体是高度动态变化的细胞器，在细胞中经常以高度网管状的结构存在，并且不断进行分裂-融合，这种分裂-融合的动态变化因此被定义为线粒体动力学。尽管线粒体在几乎所有细胞中都发挥重要作用，但神经元正常功能的发挥对其尤为依赖。线粒体通过氧化磷酸化释放能量以维持神经元正常通讯功能，包括突触神经递质的合成释放与摄取、细胞膜静息电位的维持和动作电位的产生等[1]。神经元细胞中存在一系列与线粒体相关的细胞信号调控途径，在它们的调控下，线粒体通过适时适度的动力学变化以响应神经元在不同时期和不同区域的能量需求，并通过产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)与介导内源性凋亡途径影响神经元的存活。在AD的研究中发现，淀粉样β蛋白可侵入线粒体，除直接影响线粒体膜通透性和线粒体氧化磷酸化以外，淀粉样β蛋白引起的神经元线粒体动力学失衡是包括AD在内的神经退行性疾病早期病理进程中的核心事件之一[1]。线粒体动力学失衡使线粒体在神经元中的转运受到抑制，线粒体分布紊乱，导致线粒体能量代谢效率降低，并进一步使ROS产量增加，促使内源性凋亡因子释放。这些变化通过反馈作用促使细胞信号通路紊乱，进一步引发神经元突触功能退化和丧失及神经元细胞死亡[2]。一些持久性环境污染物，如电器阻隔材料添加剂多氯联苯和溴化阻燃剂等，对机体长期暴露所致神经毒性，则可能参与对线粒体动力学平衡的干扰，加重AD病理进程。

1 线粒体分裂融合的分子机制

哺乳动物细胞中的发动蛋白相关GTP酶1(dynamin related GTPase 1，DRP1)是线粒体分裂的主要参与者[3]，在胞浆和线粒体外膜均有分布。DRP1主要由N端的GTP酶结构域，中部螺旋结构域以及C端GTP酶效应结构域(GTPase effector domain，GED)组成。DRP1在线粒体外膜的特定位点自组装形成环-螺旋结构，犹如一条“纽带”，通过不断缢缩使线粒体膜分裂。GTP结构域的功能缺失性突变抑制线粒体分裂，提示GTP水解驱动DRP1介导线粒体分裂过程[4]。此后的研究发现，在哺乳动物中，线粒体外膜脂锚定蛋白线粒体分裂因子(mitochondrial fission factor，MFF)负责招募DRP1[5]。MFF的C端锚定于线粒体外膜，N端结构域向胞质延伸。研究表明，MFF通过其N端结构域与DRP1相互作用，并提示DRP1在胞质和线粒体外膜之间动态循环。此外，同样存在于线粒体外膜的线粒体延伸因子 1(mitochondrial elongation factor 1，MIEF1)与DRP1的结合却抑制线粒体分裂并促进融合[6]，提示MFF和MIEF1之间可能存在竞争机制。线粒体外膜蛋白Fis1也参与了线粒体分裂过程。研究表明，Fis1基因沉默能够抑制线粒体正常分裂，且Fis1被发现可与MIEF1相互作用，提示Fis1通过抑制MIEF1的活性抑制其与DRP1的结合[6－7]。

与分裂不同，线粒体融合包括了外膜和内膜融合2个过程，线粒体融合蛋白1(mitofusin 1，MFN1)和MFN2均为定位于线粒体外膜的大型GTP酶，它们的N端为保守的GTP酶结构域，C端为螺旋-螺旋结构。体外实验证明，MFN1/2羧基端的螺旋-螺旋结构域能够与线粒体外膜结合，同时形成反式的同源或异源寡聚复合体，介导线粒体外膜分裂[8]。哺乳动物视神经萎缩蛋白1(optic atrophy protein 1，OPA1)参与了线粒体内膜分裂。OPA1突变的小鼠和果蝇均表现出线粒体过度片段化[9]，但目前仍然不清楚线粒体内膜融合的确切机制。

2 线粒体分裂融合的调控

2.1 线粒体分裂的调控

DRP1被招募至线粒体外膜并与其他一系列外膜蛋白如Fis1，MFF和MIEF1等组成大型复合体。其邻近的支架蛋白可分别招募G蛋白偶联的细胞信号转导途径上游调控蛋白激酶 A(protein kinase A，PKA)或钙调神经磷酸酶(calcineurin，CaN)等，进而对DRP1进行磷酸化或去磷酸化共价修饰。修饰作用一方面可直接影响DRP1活性，另一方面影响DRP1复合体成员间的相互作用，从而决定DRP1在细胞中的定位与功能。

2.1.1 DRP1的磷酸化/去磷酸化调节

PKA通过磷酸化656位丝氨酸残基来抑制DRP1的GTP酶活性。磷酸化修饰后的DRP1从线粒体表面脱落进入胞浆，从而抑制线粒体分裂，促进线粒体融合[10]。而CaN及蛋白磷酸酶2A可分别使该位点去磷酸化[10－11]，促进线粒体分裂。细胞周期蛋白依赖激酶1(cyclin-dependent kinase 1，CDK1)磷酸化635位丝氨酸则可增强DRP1在线粒体外膜上的活性，促进线粒体分裂及片段化[12]。这一事件发生在细胞分裂期，以保证分裂后的子代细胞均获得足够的线粒体。此外，蛋白激酶Cδ亚基被报道在神经元处于氧化应激时，可磷酸化DRP1 Ser579使线粒体过度分裂[13]。上述实验表明，线粒体分裂既顺应正常细胞周期调控，也对细胞状态变化敏感应答，DRP1的磷酸化共价修饰是细胞对机体生理病理变化的重要调节方式之一，并对线粒体动力学发挥决定性作用。

2.1.2 DRP1的泛素化/小泛素化调节

DRP1胞内生物转运主要受到膜相关环指蛋白5(membrane associated ring finger protein 5，MARCH5)、选择性泛素连接酶Parkin以及细胞分裂后期促进复合体环体及其共激活因子cdh1(anaphase-promoting complex/cyclosome and its coactivator cdh1，APC/CCdh1)等调控，3种蛋白因子均被证实为参与DRP1蛋白质降解的E3泛素连接酶。其中，MARCH5的缺失突变能够干扰DRP1的定位和转运，抑制线粒体分裂[14]，而Parkin的缺失则相反，可促进线粒体分裂[15]。在细胞有丝分裂期，线粒体分裂及随后的胞质分裂保证了子代细胞线粒体数量平衡，但后期促进复合体及其共激活因子CDH1在有丝分裂后期泛素化降解DRP1，以促进细胞在G1期线粒体网管结构的形成[16]。此外，小泛素化被报道可通过增加DRP1的稳定性促进线粒体分裂[17]。

2.1.3 DRP1的S-亚硝基化调节

研究显示，一氧化氮通过使DRP1的GED结构域中的一保守半胱氨酸位点发生S-亚硝基化增强DRP1活性，促进线粒体分裂。而在AD的病理进程中，淀粉样β蛋白亦可激活这一过程[18]，导致线粒体碎片化，破坏神经元突触结构与功能。

2.2 线粒体融合的调控

线粒体融合是一种大量集中提高ATP合成效率的途径。在神经元中，线粒体倾向于被转运至高耗能区域融合，形成高度网管状结构体系。在营养物质缺乏时，亦通过这一途径提高能量代谢的产能效率。反之，进行凋亡的神经元线粒体膜通透性升高，前凋亡因子释放，ATP合成效率下降，线粒体过度分裂从而导致网状结构瓦解;当线粒体受到应激损伤时，神经元亦通过改变线粒体动力学平衡对受损线粒体进行隔离清除和质量监控。

2.2.1 MFN的调控

最近研究发现，在正常细胞中，前凋亡因子Bcl-2拮抗物/杀伤细胞(Bcl-2 antagonist/killer，BAK)与MFN1/2均存在相互作用，但在细胞受到凋亡刺激物影响后，BAK倾向于与MFN2解离，而与MFN1结合增强，这一行为可促进线粒体分裂[19];磷脂酶和张力蛋白类似物(phospholipase and tensin homolog，PTEN)诱导推定激酶1(PTEN-induced putative kinase 1，PINK1)与 Parkin途径构成的PINK-Parkin通路也参与了MFN的负向调控。受损线粒体内膜去极化使Parkin转移至线粒体外膜，并使MFN1被泛素化降解[20]，线粒体融合受到抑制。

2.2.2 OPA1的蛋白酶解

多活性ATP酶相关蛋白酶(ATPase associated protease，AAA)家族的酵母线粒体AAA样蛋白1以及金属蛋白酶与m-AAA蛋白酶1类似物重叠(overlapping with the m-AAA protease 1 homolog，OMA1)等对线粒体OPA1的蛋白酶降解反应可被凋亡、线粒体内膜去极化所诱导，这一作用使OPA1快速失活，线粒体融合被抑制[21]。

2.3 MicroRNA 的调控

近年研究发现了一些对线粒体动力学具有较为直接作用的小RNA分子，如Li等[22]发现凋亡促进因子P53可在转录水平激活DRP1的表达，而miR-30通过抑制P53的表达进而抑制DRP1表达，抑制线粒体分裂。Wang等[23]发现心肌细胞在氧应激状态下miR-499表达显著下调，而miR-499本身可以通过抑制CaN介导的DRP1去磷酸化抑制DRP1活性及线粒体分裂和细胞凋亡。

3 线粒体动力学失衡对AD病理进程的重要作用

3.1 线粒体动力学与神经元线粒体转运

神经元中通过一些马达蛋白如驱动蛋白和发动蛋白沿微管转运线粒体。而运输蛋白驱动蛋白结合蛋白1(trafficking protein，kinesin binding 1，TRAK)及线粒体Rho蛋白(mitochondria Rho，Miro)介导了线粒体与驱动蛋白的结合，保证线粒体沿微管运输。这种紧密结合在GTP水解后消失，导致线粒体的运输抑制[24]。Miro含有2个钙结合结构域，因此，线粒体转运亦受到Ca2+浓度的调控。当胞质中Ca2+浓度升高，Miro与Ca2+结合诱导线粒体与TRAK解离，线粒体运输被停止，线粒体分裂增加;Ca2+浓度降低则有利于Miro与TRAK的结合，从而驱动线粒体转运，同时线粒体融合增加。这一变化与DRP1介导的线粒体分裂具有协同性[25]。

最近的研究显示，Miro受到PINK-Parkin泛素/蛋白酶体途径的调控，PINK可以磷酸化Miro促进其被E3泛素连接酶Parkin标记而进行泛素化降解，从而使线粒体与驱动蛋白复合体解离，线粒体转运停止[26]。PINK-Parkin通路在线粒体损伤时被激活，而这一机制与该途径介导的MFN降解协同，有助于受损线粒体的隔离和自噬清除。

3.2 线粒体动力学改变与线粒体自噬和细胞凋亡

线粒体自噬作为细胞线粒体质量监控的重要机制，负责对细胞中受损的线粒体进行清除，因此，该机制对神经元正常生理功能具有重要价值。线粒体自噬途径的激活依赖于线粒体网管状结构的瓦解，线粒体功能受损时内膜去极化，招募Parkin于线粒体外膜并使其激活，促进MFN1/2的泛素化降解，并激活OPA1蛋白酶解反应[27]。此外有研究表明Fis1和DRP1的敲除抑制了线粒体自噬的发生[28]，综合这些证据来看，线粒体动力学改变是线粒体自噬发生的前提条件。

线粒体过度分裂增强了细胞对凋亡的敏感性，凋亡促进因子Bax/BAK在凋亡起始阶段通过与DRP1，MFN2相互作用引发线粒体分裂[29]。而DRP1的RNA干扰延缓了细胞色素c的释放和细胞凋亡的进行[30]。说明内源性凋亡促进因子可通过改变线粒体动力学平衡促进凋亡进程。

3.3 线粒体动力学失衡是AD病理进程的重要事件

研究发现，在AD患者脑组织神经元中线粒体的分布与正常对照有明显差异，神经元突触的线粒体密度显著降低，且DRP1，MFN1/2，OPA1和Fis1的表达水平较正常脑组织均出现显著变化，提示线粒体动力学失衡引起的神经元线粒体异常分布对AD发病的重要作用[31]。这一变化很可能导致神经元突触功能丧失退化，神经元兴奋传递能力下降。

3.3.1 Aβ淀粉样蛋白引发线粒体动力学失衡

淀粉样β蛋白聚集形成老年斑是AD最早出现的组织形态病理变化。淀粉样β蛋白被证明通过开放线粒体内膜通透性转换孔、干扰电子传递链正常功能介导线粒体功能损伤，进一步导致ATP供应减少，活性氧产生大幅度增加，促凋亡因子释放和激活[2]。这一系列变化使神经元遭受过度的氧化应激并过度凋亡。此外，淀粉样β蛋白处理的原代神经元细胞线粒体出现过度分裂和异常分布[31]。这些事实表明淀粉样β蛋白在AD早期进程中通过损伤线粒体功能，诱导线粒体动力学失衡推动疾病的发展。而随后由此引发的其他病理途径如Tau蛋白过度磷酸化、Ca2+稳态失衡和神经元炎症反应等又可反馈促进淀粉样β蛋白途径，因此，可以认为淀粉样β蛋白异常聚集与线粒体动态失衡贯穿AD整个病理进程。

3.3.2 氧化应激及环境毒物对神经元的损伤

作为终末分化细胞的神经元对氧化应激尤其敏感，AD中神经元处于过度氧化应激状态，ROS可损伤神经元内多种生物大分子及生物膜，造成蛋白质变性，钙离子稳态失衡，激活炎症和凋亡途径，损伤突触兴奋传递并抑制突触形成[32－33]。

AD与遗传因素和环境因素均有很大关联，长期暴露于一些环境毒物亦可能干扰神经元正常生理功能，促进AD发生发展，而这些环境毒物目前被认为大多与氧化应激有关。金属元素如铁、铜、锌、铅、汞和砷等被认为通过诱导ROS产生神经毒性作用[32，34－35]。杀虫剂鱼藤酮可通过选择性地抑制线粒体电子传递复合体加剧ROS渗漏，诱导神经退行性疾病的发生[36]。除草剂百草枯被认为通过诱导过量的ROS损伤特定神经元加重帕金森病的发展，而过表达超氧化物歧化酶可抑制这一过程[36]。在电子工业具有广泛用途的阻隔材料添加剂或阻燃剂多氯联苯及溴化阻燃剂均曾被大量生产使用，它们均为不易降解的持久性环境毒物，能够通过食物链及呼吸系统进入机体，严重影响多个脏器和系统的生理功能。近年来的研究表明，PCB和BFR还具有神经毒性，目前机制尚待阐明，有研究认为它们通过诱导神经元氧化应激和Ca2+稳态失衡损伤神经突触传递功能[37－38]。由于线粒体是细胞内ROS的最重要来源，细胞通过线粒体动力学变化可对ROS的产生与释放起到调控作用，因此，环境毒物引起的病理学变化极有可能与线粒体动力学失衡相偶联，对它们的神经毒性作用从线粒体动力学失衡方面进行研究，这是目前尚未报道、但可望突破的新方向。

4 展望

线粒体动力学是线粒体在细胞中不断进行融合分裂所形成的形态学变化，这种变化与线粒体功能息息相关。细胞通过多种信号调节这一过程以适应不同的细胞内外环境变化和能量需求。神经元线粒体动力学失衡严重影响了神经元的正常生理功能，是AD早期病理进程中的重要事件之一。近年来，随着线粒体动力学的重要性被广泛认识，投入这一领域的研究人员越来越多，取得了很多重要进展，这些研究结果对于应用传统中草药干预AD早期病程、调整对于小剂量环境神经毒物长期暴露与AD病程发展关系的研究思路等尤其具有指导意义。体内体外环境因素对神经元线粒体动力学有什么影响?其与频繁而剧烈的神经元电生理活动关系如何?细胞中纷繁复杂的线粒体动力学调控信号又是如何在时间、空间上得到合理安排与有序组合?线粒体分裂与融合分子指标，如DRP1蛋白的磷酸化调控途径是否也可能成为中药干预AD病理进程的作用靶标?线粒体动力学失衡对AD的进一步发展，如脑组织炎症反应等是否具有促进作用?长时间小剂量环境神经毒物暴露是否通过慢性干扰线粒体动力学平衡，加快加重神经退性疾病的病理进程?解决这些问题还需要进行大量深入的研究。

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