川芎嗪缓控释制剂的研究进展

彭春梅，张 宇，唐 勤，徐晓玉，2，张继芬*

（1.西南大学药学院，重庆 400716；2.重庆市药效评价工程技术中心，重庆 400716）

中药川芎是活血化瘀、行经止痛的良药，被誉为血中之气药，其主要活性成分为川芎嗪。现代药理研究表明，川芎嗪具有扩张血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善脑缺血等多种活性［1］，可有效缓解冠心病、心绞痛，抗动脉粥样硬化，增强免疫系统功能［2-3］，临床应用广泛。

目前临床上川芎嗪主要是通过口服或注射给药。口服剂生物利用度不高，注射剂给药患者顺应性低，且分布消除迅速［4］。基于川芎嗪代谢快、半衰期短的特点 (约为10 min)，结合其临床用药的长期性，研究人员多年致力于其缓、控释制剂的开发研究。近年来，随着中药缓控释制剂新型辅料如水凝胶、甲壳素及其衍生物、聚乳酸类生物降解的聚合物、环糊精及其衍生物等［5］的发展和应用，川芎嗪缓控释制剂也有了进一步研究。本文就川芎嗪缓控释制剂的研究状况进行了总结，以期为新型川芎嗪缓释制剂的研究提供参考。

1 骨架型缓释制剂

骨架型缓释制剂是将药物与惰性固体骨架材料通过特定工艺制备而成。药物以溶出、扩散或溶出-扩散结合等方式从骨架中释放［6］。骨架型缓释片药物释放符合Fick定律，其动力学过程可以用Higuchi及其改进模型描述。尤其是亲水凝胶骨架在川芎嗪中应用较多，通过聚合物遇水膨胀形成的凝胶屏障控制药物溶出，即骨架溶蚀与药物扩散的综合效应，属可溶胀骨架系统。

丁广斌等［7］用亲水凝胶骨架材料卡波姆研制了磷酸川芎嗪骨架片。药物释放受卡波姆类型、用量及介质pH的影响:交联度低的卡波姆溶胀速率快，水化时形成的均匀网状结构通道较少，导致释药速率较慢；卡波姆与主药的比例大于1∶1时，方可显示出较明显的缓释作用，且随着卡波姆用量的增加，释药逐渐由Higuchi扩散转向零级释药；介质pH值由低到高，释药逐渐向零级转化，当pH＞5.0以后，树脂中的羧酸根发生离子化作用，负离子之间的排斥力使结构伸展膨胀，缓释效果尤其明显，t0.5可由普通片的60 min延长至245 min。

以羟丙甲纤维素 (HPMC)为骨架材料制得的磷酸川芎嗪缓释片，体外释放结果显示该制剂可持续平稳释药12 h，其中1 h释药20%左右，12 h释药85%以上，释药曲线符合Higuchi方程。比较缓释片与市售片在家兔体内药动学发现，缓释片的峰浓度Cmax显著降低 (P＜0.05)，达峰时tmax和体内平均滞留时间 (MRT)显著延长 (P＜0.05)，药时曲线下面积AUC无显著性差异 (P＞0.05)，缓释片相对于市售片的生物利用度为125.4%，两者吸收程度生物等效。用AIC法判断药物在兔体内为二室模型，用Loo-Riegelman公式计算缓释片口服后兔体内吸收百分率 (Y)与其体外对应时间的释药百分率 (X)作线性回归得方程为:Y=0.583X+45.116(r=0.975，临界r=0.754)，表明缓释片体外释放与兔体内吸收显著相关［8］。

周江聪［9］以HPMC为亲水凝胶，乙基纤维素 (EC)为疏水性阻滞剂，制备了盐酸川芎嗪骨架缓释片，考察了处方因素及工艺因素对释药的影响。结果显示，高黏度的K15M、K100M缓释效果较好，且随着用量的增加，药物的缓释性加强，当K15M用量大于50%时，药物可持续释放为12 h，缓释效果明显；而EC的黏度和含有量对释药均无明显影响。释放曲线符合Peppas方程，表明药物释放是以扩散为主的Fickian过程。何文［10］以HPMC K100M为骨架材料，EC100cps为阻滞剂，采用湿法制粒压片制备的磷酸川芎嗪骨架片，12 h内体外释药特征符合Higuchi方程，累积释放百分率Q=30.2915t1/2-6.7776，也具有良好的缓释性。

2 膜控型制剂

膜控型缓释制剂是在小丸、小片等制剂表面用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂等缓释包衣材料进行包衣而成。药物释放速率由膜材的性质、包衣的厚度、膜材中的致孔剂、制剂的制备方法等调节［11］。

张瑜等［12］采用丙烯酸树脂 RS30D和丙烯酸树脂RL30D的混合液包衣对磷酸川芎嗪小丸进行包衣，制备了缓释微丸，并对释药影响因素进行了考察。研究发现，包衣液的组成、包衣增重和溶出介质pH能显著影响制剂药物释放:随着包衣液中丙烯酸树脂 RL30D/丙烯酸树脂RS30D比例减小、包衣增重增大、溶出介质pH减小，释药速率减慢。最终可制得2 h内药物释放度低于20%，持续释药12 h的缓释微丸。

肖衍宇等［13］将处方量的磷酸川芎嗪、微晶纤维素及乳糖制备素丸后以乙基纤维素水分散体为缓释膜材进行包膜，得磷酸川芎嗪缓释微丸，并通过三制剂三周期交叉实验将其与磷酸川芎嗪冰片复方缓释微丸、市售磷酸川芎嗪普通片两种制剂进行了体内单剂量和多剂量的药动学和生物等效性比较研究。结果显示，单剂量时三种制剂的 tmax、Cmax、AUC0-24h和MRT分别如下:磷酸川芎嗪缓释微丸为(2.50±0.29)h、 (213.06±32.44)ng/mL、(2722.25±369.42)ng/mL和 (9.43±1.05)h；磷酸川芎嗪冰片复方缓释微丸为 (2±0.76)h、 (252.09±28.96)ng/mL、(3613.51±974.16)ng/mL和 (9.14±2.56)h；市售普通片为 (0.33±0.09)h、 (3402.13±584.97)ng/mL、(2801.24±560.17)ng/mL和 (1.52±0.35)h。微丸制剂的tmax和MRT明显延长，Cmax下降至1/10以下，说明该微丸制剂较普通片具有良好的缓释性能。磷酸川芎嗪缓释微丸的AUC和普通片相近，磷酸川芎嗪复方缓释微丸的AUC高出普通片约30%，说明该微丸制剂并未降低川芎嗪的生物利用度。多剂量药动参数结果也具相同趋势。两种缓释制剂均表现出良好的缓释效果，且波动系数均优于普通片。

3 膜控+骨架的缓释制剂

冯晓东等［14］先以HPMC为骨架制得磷酸川芎嗪骨架片，再以乙基纤维素-壳聚糖为包衣材料对骨架片进行包衣，制得了缓释效果良好的薄膜包衣骨架缓释片，且当乙基纤维素与壳聚糖比例为20∶5(v/v)时，缓释效果最为明显，与普通片剂相比，t0.5可从1 h延长至近4 h。其释药机理可能为:释放初期，包衣膜中水溶性的壳聚糖溶解，使膜上形成很多微孔，体液通过微孔缓慢进入片芯，此时不溶性材料EC形成的包衣膜可有效地避免突释效应。HPMC接触到体液后逐渐溶胀，包衣膜因HPMC骨架的膨胀而崩解，失去控制作用，释放速度主要由骨架材料来控制。此类缓释制剂双管齐下，对强水溶性药物有良好的缓释效果。

另有学者［15］以PEG-6000和PEG-400为基质，采用固体分散技术制成磷酸川芎嗪缓释滴丸，再以乙基纤维素(EC)，丙烯酸树脂高渗 (RL)和丙烯树脂低渗 (RS)，邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)为包衣材料进行包衣。所得包衣滴丸外观圆整、质地均匀，12 h的溶出度达到85.29%，释药规律符合一级动力学方程ln(100－Q)=－0.16t+4.6206(r=0.9991)和 Higuichi方程 Q=29.38t1/2－13.377(r=0.9926)。

4 脉冲缓释制剂

脉冲式药物释放系统 (PRDDS)是根据时间药理学，即时辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型［16］。此类给药系统是一种择时释药系统，能按预定时间按单次或多次释放药物［17］，从而减少药物不良反应，达到最佳疗效。

根据心血管系统疾病等往往凌晨发作的特点，研究者以十八醇、聚乙二醇和乙基纤维素等为包衣材料，采用干压包衣法制备磷酸川芎嗪［18］或盐酸川芎嗪［19］脉冲控释片，患者睡前服药可在次日凌晨脉冲释放一个剂量。释药时滞与崩解剂组成、含致孔剂量、片心质量有关，调整崩解剂的用量和包衣材料中致孔剂的用量可调节药物体外释放速率:崩解剂CMS-Na外加时缓释效果较好，增加包衣材料中致孔剂PEG的量，释放时滞缩短。

吴芳等［20］以磷酸川芎嗪作为模型药物，研究制备了由非渗透性胶囊壳和可溶蚀性凝胶塞组成的脉冲塞胶囊。当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶性胶囊帽溶解，定时塞遇水溶蚀，药物即呈脉冲式释出。体外释药评价显示，溶蚀塞的处方组成和质量能显著影响释药时滞，释药时滞随溶蚀塞中凝胶形成赋形剂羟丙甲基纤维素 (HPMC)的量和溶蚀塞质量的增加而增加，而溶蚀塞的硬度对时滞无显著影响。用99mTc标记脉冲塞胶囊内的含药片，对其在犬体内的转运和释放进行γ-射线显影，结果发现体外时滞为5～6 h的脉冲塞胶囊，在犬体内的崩解释药时滞均为4～5 h。

5 微球及微囊

微囊或微球是一类性能良好的缓释载体。曾凡彬等［21］以明胶为材料，采用乳化法或二步法制备了盐酸川芎嗪微球。动态透析法进行了体外释药研究，结果表明，微球的药物释放符合一级动力学方程:ln(Q∞－Q)=－0.5438t－0.1293(r=0.9930)。t1/2为62 min，高于机械混合物的38 min和原料药的10 min，证实盐酸川芎嗪明胶微球具有明显的缓释性。

林雅铃等［22］采用生物可降解材料星型聚L-乳酸聚合物通过复乳-溶剂挥发法制得了磷酸川芎嗪星型聚乳酸载药微球。载药微球0～48 h内的释放具有明显的缓释特征，可用一级方程、Baker-Lonsdale方程、Higuchi方程及Ritger-Peppas方程拟合 (r均＞0.99)；48～144 h的释放则符合零级释放 (r=0.9988)，亦可用Higuchi方程及Ritger-Peppas方程拟合 (r＞0.99)。由此推知，微球在0～48 h阶段的释药机制为药物扩散和聚合物降解协同作用，48～144 h阶段则主要为药物扩散释药。黄桂华［23］以PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)为载体材料，以乳化-溶剂挥发法制备了关节腔注射用川芎嗪缓释微球。对微球体外释放行为的考察发现，干燥方法对微球的释药有影响:冷冻干燥和真空干燥所得微球在37℃条件下释放32 d后累计释放率均大于80%，但前者突释较少，第1、第10、第30天累计释放率分别为 (16.5±2.94)%、 (51.1±1.52)%和 (82.24±0.51)%，符合Higuchi方程，药物释放以扩散释放为主；后者第1天释放即达 (54.56±1.47)%，突释明显，与Ritger-Peppas方程相符，释药机理为药物扩散与骨架溶蚀共同作用。川芎嗪PLGA微球体内半衰期为130.75 h，平均滞留时间为223.37 h，较川芎嗪溶液分别延长了7.72倍和8.56倍，说明川芎嗪PLGA微球具有良好的缓释效果。

壳聚糖是近年来常用的一种缓释微粒载体材料。凌立君等［24］制备了盐酸川芎嗪壳聚糖微囊，经电镜观察，微囊囊壁表面呈凹陷状而无开裂现象，能较好保证微囊的缓释效果。蔡鑫君等［25］采用喷雾干燥法制备的川芎嗪壳聚糖微球，载药量可达 (18.60±0.15)%，粒径为 (10.69±0.64)μm。微球的体外释放分为两阶段:第一阶段为突释阶段，1 h累积释放了43.21%，低于原料药的75%；第二阶段具有良好的缓释特性，在1～15 h内的释放符合Higuchi方程 Q=19.798 t1/2+25.209(r=0.997)。王碧娟等［26］采用乳化交联法制备的磷酸川芎嗪壳聚糖微球，载药量为(8.26±1.23)%，粒径为 (25±0.79)μm。动态膜透析法探索含药微球体外释药，结果证实，磷酸川芎嗪壳聚糖微球具有良好的缓释效果，第8天时累计释药率方达80%以上。

6 温敏型原位凝胶

原位凝胶又称即型凝胶，能随着环境理化性质的改变而改变，可适应不同疾病治疗需求［27］。原位凝胶不仅具良好的组织相容性，还可利用其三维网状结构实现药物控制释放，与此同时，原位凝胶还有特殊的溶液-凝胶转变性质:高分子材料对外界刺激产生响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化。

针对术后腹腔黏连的病理变化，徐彦等［28］采用Poloxamer 407(P-407)，研制了适合体腔给药的盐酸川芎嗪温感型原位凝胶。通过对不同浓度P-407的相转变温度和体外释放的测定，发现40%P-407具有相对较佳的缓释效果，并且能够在一定程度上减缓突释效应；若与2%～3%甲基纤维素结合，药物的体外释放度将明显延长，释放50%～60%药物的时间可由30 h延长至200 h。

7 微乳

近年来，微乳作为纳米载药系统在医药学领域中受到广泛关注。完茂林等［29］以大豆磷脂-乳酸乙酯为乳化剂，大豆油和丙二醇为互不相溶的两个油相，制备了川芎嗪O/O型非水微乳制剂。大鼠灌胃的药代动力学实验表明，川芎嗪的体内药物代谢动力学基本符合线性动力学特点，药物吸收随质量浓度的增加而增大，吸收机制可能是被动扩散。与普通制剂相比，川芎嗪微乳血药浓度的达峰时间由60 min延长至150 min，最大吸收质量浓度由23.47 μg/mL提高到27.7 μg/mL，吸收半衰期由77 min延长至153 min，相对生物利用度为173.83%，体内平均滞留时间延长了约1.5 h，证实，该微乳制剂具有一定缓释的效果。川芎嗪水溶性很好，故药物释放快。当制备成O/O型微乳后，油相的存在降低了其水溶性，故具有缓释性。

8 透皮制剂

黄桂红等［30］先以油酸为油相，吐温80为乳化剂，丙二醇为助乳化剂，制备了O/W型微乳，然后再加入卡波姆940溶胀24 h，得到川芎嗪微乳凝胶，用于透皮给药。采用Frans扩散池法对川芎嗪微乳凝胶进行体外释药研究，结果表明，微乳凝胶在前6 h内释放较快 (释放率达到73.16%)，后18 h缓慢释放，体外释药符合一级动力学方程，缓释性能较好。

醇质体是一种变形性高、包封率高及渗透性高的新型脂质体。由于其含乙醇量较高，脂质层柔韧性增加且相变温度降低，与一般脂质体相比，该剂型可增加药物的渗透性，现已广泛用于透皮制剂研究。刘星言等［31］制备了乙醇量高达45%，粒径为 (78.71±1.23)nm，包封率为(86.42±1.5)%的川芎嗪醇质体，再以丙烯酸树脂、琥珀酸、柠檬酸三乙酯为材料制备了川芎嗪醇质体贴剂。该醇质体贴剂24 h药物累积透皮量可达 (183±18)μg/cm2，且体外释放行为符合Higuchi方程，24 h平均累积释放量为(197.5±11.5)μg/cm2，具有明显缓释效果。体内药动学结果显示，常规透皮给药的相对生物利用度为98.63%，而川芎嗪醇质体相对生物利用度高达209.45%，约为前者的2.12倍，说明醇质体透皮贴剂还提高了药物吸收效果。可见，醇质体作为川芎嗪缓控释制剂研究具有较大潜能。

张蜀等［32］采用聚丙烯酸树脂Eudragit El00为控释骨架和压敏胶材料制备了胶粘剂骨架型经皮给药系统，在浓度梯度作用下药物单纯扩散，恒速释放。杨芳芳［33］研究了盐酸川芎嗪透皮贴剂的经皮吸收，通过体外透皮速率测定和体外释放研究，表明盐酸川芎嗪透皮贴剂的经皮渗透符合零级动力学过程，贴剂中的盐酸川芎嗪可维持24 h持续释放，体外释放符合骨架型结构的Higuchi方程的扩散模式，说明该制剂为皮肤控释型透皮给药系统。

9 胃漂浮片

药物漂浮给药系统 (floating drug delivery system，FDDS)可利用特殊辅料将药物漂浮于胃液表面从而延长药物的胃内滞留时间，是缓控释制剂的研究热点之一。

魏颖慧等［34］根据漂浮机制制备了含漂浮层和含药层的磷酸川芎嗪双层漂浮缓释片，考察了处方中混合碳酸盐、HPMC及MCC的用量对漂浮性能的影响:混合盐用量超过60%或低于15%时，制剂浮力过大或过小，当用量范围为30%～45%有适宜的浮力和漂浮时间；HPMC K15M的用量对凝胶层厚度有较大影响，基本成正比关系，但当凝胶层厚度达到一定值后，再增加HPMC K15M的量，漂浮力减小；MCC用量在10%～20% 时制剂能保持良好的漂浮性能，超过20% 时凝胶骨架结构被破坏，不能提供持久的票浮力。该制剂2 h的累积释药量接近35%，4 h累积释药量接近55%，8 h累积释药量大于80%，符合对缓释制剂药物释放的要求。

10 滴丸

滴丸是将药物与熔融基质的混合物滴入冷凝液中，收缩冷凝而成的丸状制剂。基质性质不一样，释药速率就不一样。水溶性药物选择难溶性基质，即可实现缓释。张宇等［35］以乙基纤维素-硬脂酸-单硬质酸甘油脂-聚乙二醇6000为基质，制备的“内异消”复方缓释滴丸，成功实现了复方组分之一的川芎嗪的缓慢释放:原药15 min即可释放超过95%，而自该滴丸中的释放速率为1 h释放32.25%，4 h释放58.46%，8 h释放74.55%，12 h释放81.58%，具有了明显的缓释性。

11 小结

综上所述，目前研究人员已广泛开展对川芎嗪缓控释制剂的研究。骨架型、膜控型、骨架-膜控复合型、脉冲型研究较多，也较为成熟，体外缓释明显，口服后体内也有一定的缓释性，所用辅料以HPMC、EC、丙烯酸树脂居多。其余制剂的研究多集中于通过体外药物释放性能考察制备工艺，各制剂在体外虽然都有一定的缓控释效果，但多数缺乏体内研究结果，体内是否仍具有良好的缓释性能有待进一步考察，体内外的相关性也有待验证。目前，就中药制剂而言，少有缓控释制剂药动学研究报道，且测定的指标成分单一，中药缓控释制剂药动学生物效应法研究报道也较少。因此，根据因素考察范围和拟合预测能力等选用合适的优化方法优化缓释制剂处方［37］，对已有缓控释制剂的深入研究及探索新型缓控释制剂仍是当前对川芎嗪药物开发应用的主要方向。

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