Eph-ephrin双向信号功能的研究进展*

常志泳， 赵建宁， 包倪荣

产生促红细胞生成素的肝细胞(erythropoietinproducing hepatocyte，Eph)受体是众多的细胞表面型酪氨酸蛋白激体酶受体中的一种，是酪氨酸蛋白激酶受体家族中的最大成员。其配体主要表达于细胞表面，被命名为ephrin。Eph受体及其配体ephrin统称为Eph家族蛋白。Eph受体属跨膜蛋白，存在胞外配体结合区、跨膜区和胞内区。Eph胞内近细胞膜区域相对保守，包含1个具有酪氨酸残基的高度保守的近膜区结构域，紧接1个具酪氨酸激酶活性的结构域、SAM(sterile alpha motif)结构域和C端的PDZ结合序列。Eph的胞外结构包含1个球形的配体结合域(ligand binding domain，LBD)、1个临近的半胱氨酸富集区(cysteine-rich domain，CRD)以及2个Ⅲ型纤维连接蛋白重复区。其中CRD在Eph-ephrin信号复合体的形成过程中起到关键作用［1］。所有ephrin均包含1个保守的胞外受体结合区。除此之外，ephrinA通过一个糖基磷脂酰肌醇 (glycosylphosphatidylinositol，GPI)锚定于细胞膜上;ephrinB的结构包括跨膜区和胞质区，其中胞质区包含一小段高度保守的区域以及羧基端PDZ结构域的结合基序，这一PDZ结构域结合基序对于细胞定位及逆向信号起到重要作用。

Eph家族蛋白的功能依赖于Eph受体与ephrin之间的相互作用。在人体，有9种EphA受体(E-phA1～A8以及 EphA10)可与 5种 ephrinA配体(ephrinA1～A5)相结合，同时有5种 EphB受体(EphB1～B4以及EphB6)与3种ephrinB配体(ephrinB1～B3)结合。而EphA4既可以与ephrinA结合又可以与多种ephrinB结合，ephrinA5除了结合E-phA外还可结合EphB2。

Eph通过与表达其配体ephrin的邻近细胞相互接触发挥双向信号转导功能，Eph-ephrin双向信号转导的一个特点在于产生的双向信号既作用于表达Eph的细胞(正向信号)又作用于表达ephrin的细胞(逆向信号)，且正反向信号均可通过酪氨酸磷酸化依赖或非依赖转导途径进行转导。

对于Eph受体和ephrin来说，虽然双向信号转导是其最具特征性的作用方式，当它们同样可以独立地与细胞表面的其它信号系统相互作用。比如最近有研究显示多种表皮生长因子受体家族可以通过EphA2促进细胞迁移及增殖，而这一过程可能没有ephrin的参与［2］。而越来越多研究表明Eph/ephrin与多种细胞表面受体、黏附分子、细胞表面通道以及细胞表面蛋白之间存在错综复杂的联系，这也是Eph/ephrin信号通路可以诱导错综复杂的生理反应的部分原因。

Eph受体和ephrin激活复杂的双向信号网络过程中，包含一些起相反作用的信号转导通路。这或许可以解释为什么细胞成分的差异可以改变Ephephrin相互作用的结果。因此，Eph-ephrin的量的变化不仅影响信号强度，而且可以调节下游不同的信号通路从而引发不同的结果。比如Eph可以触发细胞黏附及细胞分离两种相反的结果，这可能与细胞类型的不同及参与信号反应的ephrin浓度不同有关。这一信号通路的另一独特之处在于不但可以依赖于不同细胞直接相互接触触发级联反应，而且可以由同一细胞表面的Eph受体与ephrin配体相互作用而触发信号级联反应。这意味着存在一种信号沉默机制，虽然目前其具体机制尚不清楚。

可见Eph-ephrin双向信号转导系统是复杂的，同时其功能也是多方面的。Eph受体及ephrin在胚胎发育以及成体器官的病理生理过程中发挥重要作用，不仅调节细胞形态、黏附与分离，而且参与心血管发生发展、轴突导向、骨代谢、肿瘤发生发展、免疫调节以及内分泌等过程。

1 Eph-ephrin在细胞黏附与分离中的作用

Eph-ephrin发挥多种复杂功能的重要基础在于其可以通过调节细胞间的黏附、去黏附及细胞的回缩来控制细胞定向运动及排列。细胞与细胞以及细胞与基质之间的黏附在组织形态维持及发展过程中起到关键作用，在胚胎发育过程中，不同组织分割与分化是发育的核心，Eph-ephrin的表达有着严格的空间及时间模式，它们参与中胚层的形成、原肠胚形成、器官发生和组织的塑形。

细胞的分选与定位涉及到细胞之间的黏附与分离，Eph/ephrin介导的细胞定位是细胞接触依赖式的。细胞的定位不但由Eph-ephrin的浓度梯度以及Eph与ephrin总体相互作用决定，同时由Eph-ephrin信号系统与其它信号系统的相互作用所决定。其中一系列信号通路被证实在细胞分离和边界维持的过程中起到至关重要的作用。Poliakov等［3］证实 Eph信号调节细胞排斥的作用可以被人成纤维细胞生长因子受体 1(fibroblast growth factor receptor 1，FGER1)的活化所拮抗。在EphB2阳性细胞FGFR1的激活可以抑制细胞分离、排斥及崩解。在缺少活化FGFR1的情况下，EphB2激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路，而该信号通路通过正反馈环再促进EphB2的激活。但是FGFR1的激活可以抑制该正反馈，从而抑制细胞的排斥。

EphB2/ephrinB1调节细胞分选过程，发现多种蛋白，其中多数参与骨架、细胞吞噬、细胞黏附与分离，以及细胞极性调节。除了调节细胞定位与分选，细胞在间质与上皮以及内皮与间质之间的迁移过程中Eph-ephrin信号通路同样发挥重要作用。而这种迁移机制是胚胎体节以及心血管发育所涉及到的细胞识别及边界定位过程中细胞间相互交流的关键机制［4］。

虽然Eph受体与ephrin配体相结合最初调节的是细胞黏附，但是 Eph-ephrin相互作用可以引起Eph-ephrin复合体的溶解及内吞作用，从而促使Eph细胞与ephrin细胞的分离。Eph与ephrin这种互补性的表达可能通过这种双向排斥作用限制边界处不同细胞群的混杂。Eph-ephrin促进细胞分离的另一种潜在机制是:通过钙黏蛋白E调节细胞黏附。EphB的激活可以调节钙黏蛋白E的亚细胞定位。Eph-ephrin的相互作用可以减少钙黏蛋白介导的黏附。已有研究显示EphB可与人解离素和金属蛋白酶蛋白10(a disintegrin and metalloproteinase protein 10，ADAM10)相互结合作用，EphB与ephrin配体结合并激活后，Ephrin蛋白可被ADAM10裂解。而钙黏蛋白是ADAM10的裂解底物。因此Eph与ephrin的结合可以触发其接触部位的钙黏蛋白E的裂解和脱落，形成不同的黏附力，造成细胞分离，促进体外细胞的分离［5］。Eph-ephrin减少细胞黏附的另一个机制可能是通过抑制连接蛋白的功能实现。

因此，可以假设，Eph-ephrin信号在特定区域通过增加细胞黏附，并在边界处减少细胞黏附，从而限制细胞的混杂。这在爪蟾原肠胚外胚层与中胚层边界形成过程得到了充分体现［6］。

可见，Eph-ephrin的相互作用可以通过多个方面调节细胞的黏附与分离，充分研究其机制，将成为研究其它生理病理功能的重要基础。

2 Eph-ephrin在血管发生中的作用

血管发生在胚胎早期即已开始，一些血管系统，比如说背主动脉以及卵黄囊的原始血管丛，均通过血管发生而形成。随后，卵黄囊脉管系统重建形成有层次的血管床，包括动脉、静脉以及毛细血管，这种血管的重建以及毛细血管的形成均通过原有血管系统以出芽形式完成，而这种出芽方式在后来的胚胎发育及成体新生血管的再生以及病理性新生血管形成中占主导地位。大量研究已证实Eph-ephrin在胚胎血管发生及成体新血管形成过程起到关键作用。其中 EphB及 ephrinB，特别是 EphB4与 ephrinB2之间的相互作用在胚胎心血管系统发育过程中起到核心作用。EphrinB2主要表达于胚胎动脉，而EphB4主要表达于静脉。两种血管边界的双向信号阻止动静脉血管内皮的混杂。EphrinB2或其胞外结构，以及EphB4的缺失，在胚胎初始毛细血管丛的重建方面表现为类似的缺陷，胚胎大血管的形成受到抑制并造成胚胎的死亡。

曾经以为背主动、静脉血管是由成血管细胞发展而来，目前来看，这种观点正受到极大的挑战。斑马鱼胚胎实验表明，成血管细胞在初始阶段形成单一的轴性血管，称为共用前体血管，最后分化形成背主动脉和主静脉。而这一过程同样依赖于EphB4与ephrinB2之间的信号转导［7］。EphB4的正向信号在上述主动、静脉的形成中起直接作用，而ephrinB2的逆向信号在随后的心血管发生过程中发挥作用，比如心脏瓣膜的形成，血管内皮细胞的出芽及血管分支形成［8］。

与此对应的是，A型Eph及ephrin在心血管系统发生发展过程中的作用了解相对较少，其中有报道EphA3在胚胎大血管及心脏瓣膜中表达，他们之间相互的作用，在细胞的定向迁移以及心内膜垫的形成过程中，起到关键作用［9］。

同样作为调节血管形成的信号通路，Eph/ephrin与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)之间的相互作用自然引起了关注，在血管发生过程中，ephrinB2调节VEGFR的内陷并影响VEGFR的作用，从而影响血管出芽。在VEGFR诱导的血管形成中，ephrinB2表达的变化可以引起严重的血管缺陷。更值得关注的是，ephrinB2似乎可以直接激活VEGFR2，即使在血管内皮生长因子 A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)缺失的情况下同样如此［10］。

3 Eph-ephrin信号在神经系统中的作用

Eph-ephrin对中枢神经系统多个方面的发展是必不可少的。其在引导轴突至正确的目标并建立突触过程中起到重要作用［11］。在过去几年间，在研究Eph介导的轴突导向过程中，一系列Ras/Rho调节蛋白被证实参与其中，其中包括几种Rho GTPase鸟嘌呤核苷酸交换因子。同时研究发现了一种Rac1的 GTP 酶激活蛋白——α2-chimaerin，α2-chimaerin突变小鼠同EphA4基因敲除小鼠一样，在皮层及脊髓运动电路形成方面存在缺陷，进一步证实了α2-chimaerin在EphA4介导的轴突导向中起到关键作用。神经系统缺乏调节蛋白Nck1及Nck2的小鼠存在同样缺陷，提示作为一种连接EphA4与α2-chimaerin的分子，Nck调节蛋白可能在这个信号通路中发挥作用［12］。

除在轴突导向方面的作用外，Eph-ephrin在突触发生及突触成熟过程中同样起到重要作用。对海马及皮层神经细胞的体内与体外实验提示EphB受体与ephrinB调节兴奋性突触前后膜的聚集和成熟过程的多个环节。比如树突棘的成熟过程需要EphB介导的正向信号及ephrinB介导的逆向信号［13］。同时EphA4的激活可以触发树突棘的退缩。跨突触的EphB-ephrinB信号可以调节突触前神经末梢的结构可塑性［14］。有研究基因突变小鼠已经证实Eph系统可以调节海马神经连接的可塑性，而海马神经突触的数量及大小对于学习机记忆功能具有重要作用。通过对海马的神经电生理检测，已经证实Eph在活动依赖的突触可塑性模式中发挥作用。EphA能够影响到突触可塑性和脑的高级功能。EphB也可以通过N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体激活途径和非NMDA受体激活途径参与突触可塑性及记忆形成过程［15］。干预Eph家族蛋白可以影响记忆相关行为。比如逆转EphB2的缺乏可以改善阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)小鼠的认知功能［16］。长期药品依赖往往伴随着特定区域神经通路的改变，Eph/ephrin可能参与其中［17］。

不但在神经系统的正常发生发展中起重要作用，Eph/ephrin同时参与到神经系统损伤的过程中。部分Eph/ephrin有助于损伤神经纤维正确修复，但同时可通过反向信号抑制突触的再生。中枢神经系统EphA受体表达的增加抑制了轴突再生并诱导细胞凋亡［18］;且ephrinA作为神经生长抑制因子持续高表达于梗死灶周围组织，可能在成年动物脑缺血性卒中发生的急性期及远期中枢神经系统的再生及神经功能的恢复起到了阻碍作用［19］。同时EphB受体和ephrinB配体在损伤脊髓中表达升高，参与轴突再生和神经传导功能的调节。而且通过特殊方法干扰Eph-ephrin界面可以增强中枢神经系统的再生，有助于神经的恢复。可见虽然Eph-ephrin信号系统在神经系统的作用纷繁复杂，有待深入研究。

4 Eph-ephrin信号在骨代谢平衡及相关疾病中的作用

骨代谢是一个成骨与破骨相互协调的动态过程。而这一过程是通过破骨细胞与成骨细胞之间相互的动态联系实现的。Eph-ephrin在其中起到重要作用。在骨骼发育中，EphB/ephrinB信号通路发育缺陷可以导致骨骼畸形。EphrinB1基因突变小鼠可以引起罕见的X-连锁颅面疾病Craniofrontonasal综合症。提示Eph-ephrin在骨骼发育中起到重要作用。

Zhao等［20］通过实验发现破骨前体细胞及成熟破骨细胞表达ephrinB2，而成骨前体细胞表达EphB4及多种ephrinB。破骨前体细胞表达的ephrinB2与成骨细胞表达的EphB4存在双向信号转导作用，在抑制破骨细胞形成的同时促进成骨细胞的分化。并且通过功能获得及功能缺失实验，他们证明2种细胞间的EphB4/ephrinB2信号转导具有双向调控作用。成骨细胞产生的细胞因子可以激活破骨前体细胞的转录因子c-Fos及NFATc1，从而促进破骨细胞的分化，并促进破骨细胞ephrinB2的表达。而ephrinB2与成骨细胞表面表达的EphB4结合产生反向信号，通过ephrinB2 C端YKV基序与胞内含PDZ结构域的蛋白质相互作用，向下游转导信号，抑制破骨细胞c-Fos及NFATc1，从而抑制破骨细胞的分化。从而形成一个负反馈。同时经EphB4的正向信号促进成骨细胞的分化，从而在破骨细胞骨吸收的部位形成骨沉积。同时成骨细胞EphB4过表达的转基因小鼠表现为骨量的增加，进一步证实了其实验结果。

同时成骨细胞表达的ephrinB2在促进成骨细胞分化及骨形成方面同样存在作用。甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)及甲状旁腺激素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)可以促进成骨细胞ephrinB2的表达，然后通过细胞接触依赖的自分泌或者旁分泌方式促进成骨细胞的分化及骨形成。［21］

Eph-ephrin不但在正常的骨重建中发挥重要作用，在一些骨骼疾病的病理过程同样起到重要作用。通过免疫组化等方法检测原发性及复发性骨巨细胞瘤，发现复发性骨巨细胞瘤EphA1表达明显降低，提示EphA1参与骨巨细胞瘤的发展。同时EphA2可能是乳腺癌骨转移的过程中骨破坏的潜在调节者［22］。这一系列研究都提示，通过对EphB信号系统的靶向作用可以预防或者治疗骨重塑相关疾病，比如骨质疏松症和骨骼硬化症。由于成骨细胞在表达EphB受体的同时也表达ephrinB配体，所以进一步阐明双向信号转导系统及其下游特异性分子显得十分必要。

5 Eph-ephrin信号在肿瘤及其它方面中的作用

Eph-ephrin还在肿瘤等其它方面起到重要作用。在多种恶性肿瘤中，均可检测到Eph/ephrin的表达异常。且不同的表达水平可能与肿瘤的分期及分化程度相关［23］。同时，ephrin及Eph在促进和抑制肿瘤生长过程同样扮演重要角色［24］。Eph-ephrin可以通过肿瘤细胞间及肿瘤细胞与基质的黏附控制肿瘤细胞的迁移。这可以通过Eph-ephrin复合物的内吞或者ephrin的分解来实现。抑制肿瘤血管形成作为治疗肿瘤的一种方法已应用于临床多年。Abengozar等［25］通过体外与体内实验证实，通过高度选择性抗体阻断ephrinB2，可以显著抑制由VEGF诱导的血管内皮细胞的迁移以及脉管系统的形成，促进细胞的异常运动及肌动蛋白的异常改变，并可显著抑制小鼠血管和淋巴管形成，抑制肿瘤的生长。

免疫器官及细胞表达多种Eph受体及ephrin，提示Eph-ephrin具有调节免疫的作用。EphA4基因敲除小鼠在淋巴细胞成熟方面存在缺陷，其外周T细胞较野生型严重减少 。同时EphB2及EphB3基因敲除小鼠表现为胸腺结构紊乱及淋巴细胞的减少［26］。

最近有研究通过细胞培养及小鼠模型证明调节胰岛素分泌的胰岛β细胞间的交流是通过Eph受体及其配体ephrin实现的［27］。通过骨癌性疼痛模型证实，Eph/ephrin可通过调节脊髓炎性细胞因子的表达，维持机械性疼痛。这提示Eph/ephrin的信号可作为一个治疗骨癌性疼痛的潜在靶点［28］。

最近研究提示EphA2的激活在动脉粥样硬化的形成过程中促进血管内皮细胞的炎症反应，从而促进斑块的形成［29］。同时EphrinA3在脂多糖诱导的星形胶质细胞增殖中的表达增高，其表达增加可能与炎症因子有关［30］。这都提示Eph与炎症因子之间存在密切联系。

6 展望

除了上述的功能之外，Eph受体及ephrin还被证实存在其它多种重要生理及病理作用，比如炎症、肠代谢等方面都有相关报道。相信未来会有越来越多的发现。正因为如此，Eph家族蛋白正引起越来越多的关注。显然，Eph受体及ephrin可以通过多种信号转导机制达到不同的效果。且他们的下游通路通常与其它信号转导通路相互交叉。

因此需要明确特殊生理病理过程中特异性的Eph受体或者ephrin的详细表达情况，以及其下游通路及激活途径，可以为相关疾病的防治寻找潜在的靶点，从而可以为向临床治疗方法的转化打下坚实的基础。在此过程中，各种转基因动物提供了良好的实验平台，并且各种特异性抗体应用会对研究起到极大的推动作用，同时系统生物学分析对潜在治疗靶点的选择也会大有帮助。

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