中危风险组分化型甲状腺癌的术后治疗

杨 雪，林岩松

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院核医学科，北京100730

分化型甲状腺癌 (differentiated thyroid carcinoma，DTC)占甲状腺癌的90%，包括乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma，PTC)、滤泡状癌 (follicular thyroid carcinoma，FTC)和Hurthle细胞癌。近年来以其发病率逐年增高而引人关注。DTC的治疗策略主要包括手术、术后选择性放射性碘-131(radioiodine-131，RAI-131)治疗及促甲状腺激素 (thyroid-stimulating hormone，TSH)抑制治疗。经过上述规范治疗的DTC患者10年生存率达90%以上［1］。但是，仍有约30%的患者会出现复发［2］，提示DTC患者的复发风险不容小觑。为了评估患者的术后复发风险，2009年美国甲状腺协会 (American Thyroid Association，ATA)指南［3］及2012年我国中华医学会内分泌学分会、外科分会内分泌学组、核医学分会和中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会联合制定的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》［4］将DTC患者术后进行高、中、低危分层。其中，复发中危风险组患者的特征为:(1)初次手术时发现有肿瘤镜下侵入甲状腺周围软组织;(2)已有颈部淋巴结转移或RAI清除DTC术后残留的甲状腺组织 (简称“清甲”)治疗后行131I全身显像发现甲状腺床外有131I的摄取;(3)侵袭性组织学类型 (包括高细胞型、岛状细胞型、柱状细胞型、实质变异型及低分化型)或有血管侵犯。目前针对DTC复发中危风险组人群的术后治疗仍存在争议，现综述如下。

RAI治疗

中危风险组DTC人群RAI治疗的意义RAI在中危风险组人群的治疗目的主要为“清甲”治疗，即清除DTC术后残留的甲状腺组织及消除潜在的病灶，以降低DTC复发率，并在成功清除残余甲状腺组织后使血清甲状腺球蛋白 (Tg)成为灵敏的监测DTC复发的指标，有利于采用131I全身显像及Tg监测进行随访。此外，部分术后评估中的中危风险组患者有可能通过“清甲”治疗后131I全身显像，发现甲状腺床以外的远处转移灶而改变分期及危险分层，起到再分层作用。研究证实，RAI辅助治疗可明显降低肿瘤直径≥1.5 cm且无甲状腺外侵犯的中危风险组DTC的疾病复发率，尤其是远处复发率及其死亡率［5］。对于不同病理类型的DTC，ATA指南亦有相应的建议，如肿块＞2 cm的甲状腺滤泡癌及Hurthle细胞癌，一般认为侵袭性较高，建议均应予RAI治疗;而对于仅有镜下周围软组织侵犯无血管侵犯的中危风险组FTC则不主张行 RAI治疗［3］。

我国指南强调DTC患者的131I治疗前再评估，包括治疗前血清学检测［TSH、Tg、甲状腺球蛋白抗体 (ATg)等］以及颈部超声、胸部CT等影像学检查［4］。Ibrahimpasic等［6］研究显示:对于甲状腺全切术后Tg＜1 ng/ml的中危风险组组患者中位随访59个月，是否行RAI辅助治疗，其复发风险无差异。2013年的美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)甲状腺癌指南明确提出:对于甲状腺全切术后，T1b/T2N0或少于3～5个淋巴结转移的 N1a的PTC，尤其是在没有A-Tg干扰的情况下Tg＜1 ng/ml，且术后131I全身显像甲状腺床无明确甲状腺组织情况下，无需行 RAI治疗，可直接过渡到 TSH抑制治疗［7］。

治疗前准备针对中危风险组人群的RAI治疗前准备，可以采取撤用甲状腺激素提高内源性TSH水平或应用重组人促甲状腺激素 (recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH)两种方式。Pacini等［8］研究认为，两种方式的RAI治疗疗效无差异。近期，Schlumberger等［9］的一项多中心随机对照研究比较了两种方式在临床分期pT1-2NxM0的非高危DTC患者中的应用，结果显示，撤用甲状腺激素和应用rhTSH的“清甲”成功率无差异，且应用rhTSH后发生泪腺损伤等不良反应的几率更低。几乎同时，Mallick等［10］对临床分期pT1-3NxM0的非高危DTC患者的研究显示了相似的结果，撤用甲状腺激素和应用rhTSH的清甲成功率分别为86.7%和87.1%，而应用rhTSH方式的不良反应发生率相对更低。研究显示，rhTSH更适用于无法通过停用左甲状腺素 (levothyroxine，LT4)或三碘甲状腺原氨酸 (levo-triiodothyronine，LT3)使TSH充分升高或不能耐受甲状腺功能减退的患者及老年患者;避免了撤用甲状腺激素后相对较长过程中TSH缓慢升高对DTC潜在转移灶的激发;避免因撤药后甲减引起的一系列不良反应，如一过性肾小球滤过功能下降所致体内非靶部位放射性碘清除缓慢使患者所受辐射增多，以及血脂升高、心肌供血变化、引发感染性疾病、导致女性月经紊乱等不良反应。目前我国大陆尚未批准rhTSH的注册上市。

中危风险组DTC的RAI剂量以往国内对中危风险组患者多采用3.7 GBq(100 mCi)的131I固定剂量，而2009年 ATA指南［3］及 2006年欧洲专家共识［11］则推荐1.11～3.7 GBq(30～100 mCi)宽泛剂量范围。虽然在理论上“清甲”成功率随着131I活性的增加而增加，但有研究证实30 mCi与100 mCi剂量的131I对甲状腺残余组织的清除率无明显差异［12］。因在2009年ATA指南之前未明确中危风险组复发风险分层概念，随着这一概念的提出，近期有研究对中低危人群进行两种剂量的对比显示，在非高危DTC患者采用30 mCi与100 mCi剂量的131I同样可将Tg降至理想水平，且其“清甲”效果无显著差异［9-10］。这些研究提示，低剂量组的治疗不良反应明显低于高剂量组。笔者认为，在中危风险组人群采用低剂量治疗的优势包括:可降低某些生存期长、有生育要求患者因RAI治疗产生的近期不良反应，降低其性腺等要紧器官受照射剂量，同时也降低了大剂量RAI治疗所致远期不良反应，尤其是RAI继发肿瘤的发生率;减少了患者经济负担，降低了国家卫生防护部门、医院相关放射卫生防护及放射性废物处理的开支。

TSH抑制治疗

TSH抑制治疗疗效及争议TSH抑制治疗是指手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，从而减少依赖TSH生长的DTC的复发和转移，降低其相关死亡率［13］。McGriff等［14］采用Meta分析方法，对4174例DTC患者进行研究，结果显示其中2880例 (69%)接受了TSH抑制治疗的患者，其疾病进展、复发及死亡风险明显低于未采用TSH抑制治疗的对照组。尽管如此，近年来对中危风险组患者的TSH最佳抑制水平及是否所有中危风险组组患者均应行TSH抑制治疗仍争议较大。Cooper等［15］在一项多变量分析中发现，DTC患者如果已经进行了131I“清甲”治疗，那么TSH抑制治疗对降低肿瘤复发的作用就不再显著。对于某些分化较差的DTC，其生长、增殖并不依赖于TSH的作用，所以对于此类患者，即使将TSH抑制到很低的水平，仍难以减缓病情的进展［16］。

不良反应及个体化治疗近年来，高于生理剂量的LT4可能产生的不良反应如甲状腺毒症、骨质疏松症、咽峡炎、心律失常等越来越受到重视，专家建议对DTC的TSH治疗采取个体化方案。Biondi等［17］根据患者年龄、合并疾病及TSH抑制治疗的不良反应，将TSH抑制治疗不良反应分为高、中、低危3组:(1)低危风险组，需符合下列所有情况:中青年、无症状者、无心血管疾病、无心律失常、无肾上腺素能受体激动的症状或体征、无心血管疾病危险因素、无合并疾病、绝经前妇女、骨密度正常、无骨质疏松症的危险因素;(2)中危风险组，符合下列任一情况:中年、高血压、有肾上腺素能受体激动的症状或体征、吸烟、存在心血管疾病危险因素或糖尿病、围绝经期妇女、骨量减少、存在骨质疏松症的危险因素;(3)高危风险组，符合下列任一情况:临床心脏病、老年、绝经后妇女、伴发其他严重疾病。同时，建议根据不同TSH抑制治疗不良反应风险分层，对不同复发风险分层患者采取更具个体化的TSH抑制治疗。依据这种双风险分层系统，对于中危风险组复发风险患者，术后1年内的初始治疗期间，不管不良反应风险分层如何，TSH均抑制到＜0.1 mU/L。此后，将依据随访结果进行复发风险的动态实时评估，根据再次风险分层结果进行相应的TSH抑制直至替代治疗，具体为:(1)对于TSH抑制治疗不良反应危险度为高危的患者，随访5～10年疾病完全缓解抑制到0.1～0.5 mU/L，之后可抑制到1～2 mU/L; (2)对于TSH抑制治疗不良反应危险度为中危的患者，随访5～10年疾病完全缓解抑制到0.1～0.5 mU/L，之后可抑制到1～2 mU/L;(3)对于TSH抑制治疗不良反应危险度为低危的患者，随访5～10年疾病完全缓解抑制到0.1～0.5 mU/L，之后可抑制到0.3～2 mU/L。2009年ATA指南［3］指出，对中危风险组复发风险患者，推荐控制TSH＜0.1 mU/L，随访过程中，对于肿瘤持续存在的患者，在无特殊禁忌证的情况下血清TSH水平应尽量保持在0.1 mU/L以下。2012我国指南［4］也推荐这一水平。

中危风险组人群的国内外治疗存在的问题

目前国内外DTC术后治疗情况参差不齐，针对中危风险组人群的界定及研究尚处于初期阶段，由于这一概念的提出较晚，尚缺乏大宗的临床研究及长期的随访资料，许多问题仍待今后进一步的研究，如中危风险组人群分子病理特征与其复发的风险之间的关系;这一人群采用131I治疗的合适剂量及获益问题;中危风险组人群的随访中的再次复发风险分层问题;中危风险组人群中经过治疗后的复发及失分化问题等。

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