碘营养状况与甲状腺疾病

吴 恋，于健春，康维明，马志强

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京100730

碘是人体合成甲状腺素必须的微量元素，摄入过高过低都会对人体产生危害，导致甲状腺疾病。根据2007年世界卫生组织 (World Health Organization，WHO)公布的数据显示，我国自1996年实施食盐碘化至今，已从碘缺乏状态转为碘供给多于正常需要量［1］，并随之产生甲状腺疾病谱带变化的问题。因此，正确认识碘营养状况与甲状腺疾病的关系，了解食盐碘化对甲状腺疾病产生的影响，对进一步提出防治措施意义重大。

碘与人体

碘在自然界中的分布及人体碘来源碘广泛分布于自然界中，土壤、岩石、水、空气及动植物中都含有微量碘，且其分布极不平衡。空气以海洋上空的空气含碘量最高，自沿海向内陆逐渐降低。海水的碘含量大大高于河水。河水中的碘主要来自于土壤，因此河流上游含碘量低，而下游较高，丰水期高于枯水期。陆地上碘的分布呈现为:山区＜半山区＜平原，而河水碘浓度恰好是上游＜下游。

人体碘的80%～90%来源于食物，10%～20%来自饮水，不足5%来自空气。人通过食物链获取碘，从土壤和水到植物、动物再到人体，碘逐渐被浓集。食物中海产品的碘含量高于陆生植物，动物性食物的碘含量高于植物性食物，奶、蛋类则大于一般肉类。WHO推荐的碘摄入量为0～5岁儿童:90 μg/d;6～12岁儿童:120 μg/d;12岁以上儿童及成人:150 μg/d;孕妇及哺乳期妇女:250 μg/d［1］。乏碘环境中生长的作物碘含量低，长期食用易致缺碘性疾病［2］。

碘在人体中的吸收与代谢消化道是人体吸收碘的主要途径，此外皮肤、呼吸道、黏膜也可吸收碘。食物中的碘化物，在消化道转化为离子碘后，2～3 h内经肠道上皮细胞几乎完全吸收入血，进入血液中的碘迅速分布于各组织。人体所含碘总量约为30 mg(20～50 mg)，其中甲状腺含碘量 8 ～15 mg［2］，用以合成甲状腺激素。其他脏器，如:乳腺、唾液腺、性腺、松果体、胃黏膜等也可以摄取或浓集碘［3］。正常情况下，血浆中碘的半衰期大约为10 h。在碘供应充足的情况下，甲状腺摄取其中10%(缺碘情况下可达80%)，其余碘主要通过肾脏清除［3］。尿碘占总排出量的80%以上，粪中的碘 (主要是未被吸收的有机碘)占总排出量的10%左右。其余的碘通过呼吸、汗液和毛发脱落排出。哺乳期妇女也通过乳汁排出碘。

甲状腺对碘的利用碘是人体合成甲状腺素的基本成分，同时参与调节甲状腺的生长与分泌功能［4］。甲状腺利用碘和酪氨酸合成甲状腺激素，在促甲状腺激素 (thyrotropic stimulating hormone，TSH)刺激下，碘由血液进入甲状腺的滤泡细胞内，经碘过氧化物酶作用，使碘离子迅速氧化成碘分子，并在甲状腺球蛋白内与酪氨酸结合，生成一碘原氨酸和二碘原氨酸，进而经配对反应生成具有活性的甲状腺激素，其主要生理功能包括调节能量代谢、垂体的支持作用、促进体格发育及脑发育［5］。甲状腺激素经肝肾等组织中的脱碘酶催化将碘释放，释放的碘可被系统再利用。

碘与甲状腺疾病的关系

一般认为成人每天饮食摄碘量需要在100～150 μg，而最大耐受量欧洲标准为600 μg，美国标准可以达到1100 μg［6］。我国居民膳食碘参考摄入量:(1)0岁～:推荐营养素摄入量 (recommended nutrient intake，RNI)为50 μg/d;(2)4 岁 ～:RNI为90 μg/d;(3)7 岁 ～:RNI为90 μg/d，可耐受最高摄入量 (tolerable upper intake level，UL)为 800 μg/d;(4)11 岁 ～:RNI为120 μg/d，UL 为 800 μg/d;(5)14 岁 ～ :RNI为150 μg/d，UL 为 800 μg/d;(6)18 岁 ～:RNI为150 μg/d，UL 为 1000 μg/d;(7)孕妇和乳母:RNI为 200 μg/d，UL 为 1000 μg/d。碘摄入量与甲状腺疾病的关系呈现“U”字形曲线［7］，碘摄入过多或过少均可引起各种甲状腺疾病的发生与发展。2001年，WHO、联合国国际儿童基金会和国际防治碘缺乏病理事会首次提出了人类足量碘摄入、超足量碘摄入和过量碘摄入的定义和剂量范围: (1)尿碘中位数 (median urinary iodine，MUI)＜20 μg/L:摄入量不足，重度碘缺乏;(2)MUI为20～49 μg/L:摄入量不足，中度碘缺乏;(3)MUI为50～99 μg/L:摄入量不足，轻度碘缺乏;(4)MUI为100～199 μg/L:碘摄入足量，适宜;(5)MUI为200～299 μg/L:摄入量超足量，易感个体有发生碘致甲状腺功能亢进 (iodine-induced hyperthyroidism，IIH)危险;(6)MUI≥300 μg/L: 碘摄入过量，有发生IIH和自身免疫性甲状腺疾病 (autoimmune thyroid disease，AITD)的危险。

碘缺乏与甲状腺疾病碘缺乏病 (iodinedeficiency disorders，IDD)是由于自然环境缺碘造成机体甲状腺激素不足所引起的一组地方病的统称，包括地方性甲状腺肿，克汀病、亚克汀病，胎儿流产、早产、死产和胎儿畸形等［8］。各年龄段由于缺碘所致的疾病如下:(1)各年龄段:甲状腺肿 (包括毒性结节性甲状腺肿)，增加中-重度缺碘地区甲状腺功能减退的发生率，减少轻-中度碘缺乏地区甲减的发生率，增加甲状腺对核辐射损伤的敏感性;(2)胎儿时期:流产、死胎、先天畸形、围产期死亡率增加;(3)新生儿:婴儿死亡率增加，地方性克汀病; (4)儿童及青少年:智力障碍、生长发育迟缓; (5)成人:智力障碍，中-重度地域性缺碘引起的甲状腺功能减退导致人群教育程度减低、冷漠、工作能力下降最终成为社会和经济发展的不利因素［6］。2007年，WHO估计全球将近20亿人口碘摄入不足，其中1/3为6～12岁学龄期儿童［9］。

地方性甲状腺肿:碘缺乏地区最常见的甲状腺疾病是甲状腺因摄碘不足所发生的由代偿 (生理)至失代偿 (病理性损伤)的过程，T4下降，反馈性促甲状腺激素 (thyroid-stimulating hormone，TSH)升高。长期TSH增高可显示出对甲状腺上皮细胞促进生长的作用 (慢效应)。根据1978年制定的《地方性甲状腺肿防治工作标准》，地方性甲状腺肿可以分为以下3种类型:(1)弥漫型:甲状腺均匀肿大，触诊摸不到结节，属早期甲状腺肿，多见于儿童和青少年，补碘后易于恢复;(2)结节型:甲状腺上可扪及1个或多个结节，继发于已形成的甲状腺肿上，结节的多少与缺碘程度有关，约60%的结节型甲状腺肿为多结节，此型多见于成人，特别是妇女和老年人［10］; (3)混合型:在已经有弥漫性肿大的甲状腺上扪及1个或多个结节。

呆小病及成人甲状腺功能减退:发生在胎儿期或出生2个月内的甲状腺功能减退称为呆小病或克汀病，特征性表现为明显的智力发育迟滞以及不同程度的身材矮小、聋哑症、痉挛状态，包括地方性和散发两种。地方性呆小病是由于地方性碘缺乏，母体摄入碘不足，造成胎儿严重甲状腺功能减退，损害胎儿的神经系统发育和听力，出生后表现以痴呆和聋哑为主，造成不可逆的神经系统损伤。碘缺乏区的克汀病按主要表现不同可分为神经型、黏液水肿型及混合型3种表现形式。在严重碘缺乏地区，5%～15%的人可患有呆小症，在曾经缺碘的瑞士及其他大多数国家，碘预防消除了呆小症的发生，但在我国西部偏远地区仍然不断发生。缺碘引起的甲状腺功能减退常发生在地方性碘缺乏地区，多呈家族性，轻者表现甲状腺肿，重症表现甲状腺功能减退。

碘缺乏与甲状腺癌:碘缺乏造成地方性甲状腺肿和甲状腺癌之间的关系一直存在争议。对地方性甲状腺肿流行地区与非流行地区甲状腺癌发生情况的比较结果显示，地方性甲状腺肿流行地区内甲状腺癌发病率明显增高。缺碘引起甲状腺癌患病率上升可能是因为TSH增高的慢性刺激导致甲状腺滤泡上皮细胞显著增生，顺序出现弥漫性甲状腺肿、结节性甲状腺肿、非典型增生，最终突变形成甲状腺癌。癌变结节大多为滤泡癌，其他还有乳头状癌、隐匿性癌和未分化癌。从全世界的报道看，缺碘地区乳头状癌的发病率低，而滤泡癌和未分化癌发病率高。目前认为，碘摄入水平可影响甲状腺癌的类型，随着碘摄入水平下降，甲状腺滤泡状癌和甲状腺未分化癌的患病率上升，而甲状腺乳头状癌的患病率则呈下降趋势，甲状腺乳头状癌在碘摄入水平较高地区的患病率相应较高［11］。

碘过剩与甲状腺疾病大多数情况下，人体摄入高碘后，甲状腺能通过调节而产生耐受，其可能的调节机制包括:(1)TSH水平降低;(2)钠-碘转运体(sodium-iodine sympoter，NIS)活性降低、数量减少;(3)高碘所致Wolff-Chaikoff效应短时间内对碘摄取的阻断［12］;(4)高碘抑制滤泡内已合成激素的释放［13］。大多数人可耐受过量碘摄入而仅表现为血清T3、T4水平分别下降25%、15%，TSH上升2 mU/L以及甲状腺体积稍微增大，但所有变化都在正常范围内，并无任何甲状腺功能异常或甲状腺肿的临床表现［14］。然而个体对高碘的耐受性差异很大，长期碘摄入量过高或一次性摄入相当高剂量的碘可以致病，统称为碘过多病，包括高碘甲状腺肿 (包括散发性高碘甲状腺肿、地方性高碘甲状腺肿)、碘致甲状腺功能亢进、碘致甲状腺功能减低、甲状腺癌、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、碘过敏和碘中毒［15］。其发生可能与甲状腺本身存在病变 (含隐性或边缘性患者)导致对高碘的耐受发生异常有关。

高碘性甲状腺肿:发病机制往往解释为碘阻断效应 (Wolff-Chaikoff效应)，即由于过高碘摄入引起甲状腺自身调节，抑制了NIS，使碘向甲状腺细胞内转运减少，造成细胞内碘水平下降，进一步导致T3、T4合成减少，从而反馈性引发垂体TSH分泌增高，刺激甲状腺滤泡上皮增生而最终导致甲状腺肿发生。然而，多数人可以很快适应适应高碘的摄入而不发生甲状腺肿，这种现象称为碘阻断的逃逸现象。但是，在长期摄入高碘的情况下，尽管机体的适应可使激素代谢维持正常，但由于逃逸，甲状腺内的碘摄入过多，胶质合成过多而潴留，同时高碘又抑制蛋白脱碘，最终导致滤泡腔扩大而形成甲状腺肿。我国渤海湾地区饮用水中的碘含量高达1000 μg/L，存在高碘甲状腺疾病的流行情况;此外，河北、新疆、山西、河南、内蒙古、江苏等11个省 (区)也报道有该病流行［16］。这些地区的居民饮用水含碘量大多在300 μg/L以上，8～10岁学龄儿童甲状腺肿大率多在10% ～40%间。碘过多可造成高碘甲状腺肿的流行，在高碘甲状腺肿患者中，甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病及甲状腺乳头状癌的发病又有升高趋势。

高碘与自身免疫性甲状腺炎:包括Graves’s病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎。国内有人观察到高碘地区甲状腺肿患者和非甲状腺肿人群中甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibodies，TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体 (thyroid peroxidase antibody，TPOAb)高于适碘地区的对照人群。滕晓春等［17］研究证实，碘过量不仅增加了自身免疫甲状腺炎发病的风险，还可促进自身免疫甲状腺炎患者发生甲状腺功能减退。对轻度缺碘地区 (平均尿碘为88 μg/L)、适碘地区 (平均尿碘为214 μg/L)及过碘地区 (平均尿碘为634 μg/L)人群的5年前瞻性调查显示，上述地区AITD患病率随着碘摄入水平的上升而增加，分别为0.2%、1.0%和1.3%［18］。高碘可能通过以下机制导致自身免疫性甲状腺炎:(1)损伤甲状腺滤泡上皮细胞，导致抗原异常释放［19］;(2)增加甲状腺球蛋白的免疫原性;(3)诱发主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex，MHC)-Ⅱ类抗原表达异常［20-21］。

高碘致甲状腺功能亢进:发生机制尚不完全明了，可能是由于甲状腺自身调节机制存在障碍，大剂量碘不能反馈抑制甲状腺对碘的摄取，使得甲状腺不断利用大量的碘产生过量的甲状腺激素，最终导致甲状腺功能亢进。研究证明，一些生活在缺碘地区的患者在补碘以前，甲状腺为了适应缺碘环境，在增生过程中通过染色体突变而产生亚临床高功能自主的结节，以维持机体正常的激素分泌［22-23］，补碘以后可进一步促使甲状腺功能亢进的发生。当甲状腺有结节时，可产生和释放过多的甲状腺激素从而发病。国外也有文献报道，碘致甲状腺肿可以发生于地方性甲状腺肿、非地方性甲状腺肿、Graves’s病、甚至甲状腺正常人群［24-26］。

碘致甲状腺功能减退:在一些病理性情况下，过量的碘可导致甲状腺功能减退，如:Graves’s病接受碘131治疗或甲状腺部分切除后［27］，接受甲状腺部分切除良性甲状腺结节及桥本甲状腺炎患者［28-30］。高碘诱发甲状腺功能减退的机制并不完全明了，可能的机制是:在这些情况下，机体存在轻度升高的TSH水平、持续存在的促甲状腺抗体，激活NIS并使甲状腺富集碘，从而防止机体对Wolff-Chaikoff碘阻断效应逃逸，最终导致甲状腺功能减退。

高碘与甲状腺癌:随着食盐碘化的普及，高碘与甲状腺癌发病率的关系备受关注，但国内外报道不一致。从基因层面来看，T1799ABRAF的变异在高碘区的发生率显著高于非高碘区［31］。而BRAF变异与肿瘤向甲状腺外侵犯、淋巴结转移及乳头状癌的进展有高度相关性。

食盐碘化后甲状腺疾病谱的变化

我国自1996年实施食盐碘化以来不仅基本上消除了IDD，而且大幅度改善了全民碘营养不良的状况。2003年，国际控制碘缺乏病理事会在评估全球碘营养状况时，把中国从碘缺乏国家行列中去除，并评价为碘营养充足，既不属于碘缺乏也不属于碘过量。

食盐碘化与IIH IIH是碘干预措施实施后最常见和最主要的疾病，全球近百年食盐加碘的经验显示，IIH的发生似乎是必然的。吴艺捷等［32］调查显示，上海地区实施食盐加碘后甲状腺功能亢进发病率明显增加。但这种变化又是暂时性的，研究显示，食盐碘化后第3年，缺碘地区IIH的发病率明显升高，第5年开始回落，而后可下降至食盐加碘前的水平［33-34］。

食盐碘化与AITD 临床观察发现，补碘后通常会使AITD加重或诱发隐性AITD为显性。Slowinska-Klencka等［35］研究发现，自实行全民食用加碘盐以来，自身免疫甲状腺炎的发病率上升了4.2%。大量流行病学研究亦显示，中国、土耳其、丹麦在实施食盐碘化后10年，慢性甲状腺炎所致临床或亚临床甲状腺功能减退［33，36］和自身免疫性甲状腺功能亢进［37-38］等自身免疫性甲状腺疾病发病率增高。动物实验发现，增加有AITD遗传倾向动物的饮食碘摄入量后可诱发其发病。Kotnik等［39］调查显示，在实行补碘政策后，AITD患病率呈上升趋势。此外也有文献报道，对于严重碘缺乏地区的儿童，食盐碘化并不会对甲状腺的自身免疫有影响［40］。

食盐碘化与甲状腺癌类型的转变近年来甲状腺癌的发病率不断升高，据美国国家癌症研究所报道，1935年甲状腺癌的发病率为女性1.3/10万、男性4.6/10万，2008年增至女性16.3/10万、男性5.6/10万，年龄标化的发病率为每年12.2/10万［41］。从1992至2001年，女性年龄标准化发病率每年增长4.3%，是美国国立癌症研究所的癌症监测、流行病学和最终结局规划统计的恶性肿瘤中增长最迅速的［42］。根据我国卫生部国家癌症登记处报道，我国2012年甲状腺癌的发病率为6.56/10万，已成为大陆10大最常见的癌症之一;女性发病率较男性高，达10/10万以上。关海霞等［43］对甲状腺疾病手术患者病理的回顾性分析结果显示，食盐碘化后甲状腺乳头状癌的发病率明显升高。这也是目前较公认的结论，即组织类型发生了改变，乳头状癌发病率上升。而恶性度高的滤泡癌和未分化癌发病率下降，即甲状腺癌的恶性程度下降了，这被认为是由于补碘带来的益处。

综上，碘营养状况与甲状腺疾病密切相关，即便是微小的碘摄入水平改变也可能对甲状腺疾病的发生产生不同影响。全世界大多数国家和地区推行食盐加碘政策防治甲状腺疾病，而随着碘摄入增加，一些甲状腺疾病的患病率却有所增加。补碘应该因地、因时、因人制宜，在补碘同时注意保证补碘的质量，对食盐添加碘的各个环节严格检测，警惕其所带来的负面效应［17］。不同地区存在不同的碘摄入量，我国幅员辽阔、地质面貌丰富，各地区碘元素的自然分布存在较大差异，导致人群基础摄碘量不同。在这种情况下，长期施行单一标准的补碘措施所带来的益处及问题尚待研究。对于生活在不同地区的人群，尤其是甲状腺疾病患者，在有条件的情况下进行血、尿碘的检测及膳食评估，制定个体化膳食方案，对防治甲状腺疾病具有重大意义。

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