甲状腺癌的外科治疗

康维明，朱长真，田树波，于健春

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科，北京100730

甲状腺癌主要治疗手段是以外科手术为主的综合治疗，积极的手术治疗可提高患者长期生存率。但是，目前学者对于甲状腺癌适宜的外科手术方式仍然存在众多争议，适宜的手术方式不仅可以降低甲状腺癌患者的复发率，对患者的生存质量亦有深刻影响。目前，甲状腺癌术式争论焦点主要集中在应该行腺叶大部切除还是全叶切除、淋巴结清扫范围的大小、适应证及优缺点等几方面。

甲状腺癌的手术治疗

甲状腺乳头状癌甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌最常见的类型，其手术方式也是外科治疗争论的焦点。国内外大多数学者基本达成如下共识:(1)小于一叶切除的术式不应采用;(2)具有高危因素、双侧肿瘤和有明显局部侵犯者可行全切术或近全切术［1］。目前存在的分歧主要是以下几个方面:(1)低危组单侧癌的切除范围;(2)临床淋巴结阴性 (N0)是否需要进行颈淋巴结清扫;(3)采用何种方式进行清扫。目前临床通常根据原发癌的侵犯程度和高危因素来确定切除范围及颈淋巴结清扫范围。

低危组单侧癌初次手术的原发灶切除范围:手术方式主要有以下3种:(1)患侧腺叶+峡部切除:是公认的最基本切除范围，其支持依据包括:术后对侧甲状腺癌复发率低;手术并发症少;对侧微小病灶可能长年处在隐匿状态;对侧腺叶一旦出现癌肿时施行二次手术不困难，且不影响预后;远期疗效与更大范围的手术相比差异无显著性［2］。反对意见包括:对侧腺叶有5%～10%的复发率以及高达11%的肺转移率;术后甲状腺癌复发率是全切术或近全切术的4倍［3］。在欧美，学者一致认为此种手术主要用于肿瘤直径＜1.5 cm、位于包膜内且无淋巴结转移的单发癌低危组患者;国内多数学者主张T1期、T2期或局限于包膜内的T3期低危组患者［4］。(2)患侧腺叶+峡部+对侧腺叶次全切或大部切除:国内大多数学者主张的手术方式，手术的依据为:较大程度切除了对侧可能存在的微小病灶;并发症发生率和一侧腺叶切除无差异;一旦需要行放射性碘治疗，可用I131消除残留较小腺体，无须再次手术［5］。反对意见包括:对侧腺叶切除对绝大多数患者是不必要的;对侧腺叶的切除量不易掌握，保留过多造成手术不彻底，而切除过多并发症发生率高;残留腺体的放射性碘治疗在国内条件还不够成熟［6］。在欧美，该术式主要用于肿瘤直径＜1.5 cm的包膜内肿瘤;国内多数学者认为该术式在我国具有普遍的应用价值［4］。(3)全甲状腺切除或近全甲状腺切除:该术式在欧美及日本是主流，我国也有少数学者采用。支持依据包括:可将双叶微灶癌全部切除;有利于术后I131检测复发和转移以及治疗远处转移;便于检测甲状腺球蛋白来监测复发和转移;专科医生实施该手术并发症发生率低;可避免再次手术;可改善患者的存活期，降低病死率、复发率及远处转移率［7］。反对意见包括:该术式的远期疗效并不比其他术式好;术后并发症发生率高，生存质量降低;是否可以用药物替代全部甲状腺功能，尚无结论;概念模糊，保留的量及部位无明确规定［8］。在欧美该术式是治疗甲状腺癌的主要方式;日本把近全切术作为常规术式，但全切术仅限于双侧癌;我国学者主张全切术适用双侧甲状腺癌、伴有远处转移需全身核素治疗者及病变累及甲状腺包膜外的高危患者［4］。需要指出的是，双侧原发癌也有保留一侧上极或下极腺体的次全切，术后未见肿瘤复发，也未出现甲状旁腺功能低下的病例报道，但是其长期的治疗效果有待商榷。

颈侧区淋巴结清扫:颈淋巴结清扫的具体术式有根治性、功能性、选择性、中央区颈淋巴结清扫术。其切除原则是:建议整块切除，禁行部分淋巴结切除或“挖土豆式”的颈淋巴结清扫术［1］。对于颈淋巴结的清扫范围，国内外学者已达成如下共识:临床淋巴结阳性 (cN+)患者，应常规行功能性颈淋巴结清扫术;临床淋巴结阴性 (cN0)患者，是否选择性淋巴结清扫国内外尚无一致意见［9］。在欧美，学者们不推荐选择性淋巴结清扫［10］，应待其出现淋巴结转移再行功能性颈清扫术。此手术的理论依据是:乳头状癌cN0患者中隐匿性转移可高达50%～60%，但继续发展为临床转移的不足15%，在出现颈淋巴结转移后再行手术也并不影响预后和增加手术风险［11］。

美国甲状腺学会 (American Thyroid Association，ATA)2009年诊治指南及英国甲状腺学会 (British Thyroid Association，BTA)指南将甲状腺颈淋巴结分为中央区和外侧区。ATA甲状腺癌手术淋巴结清扫指征是:有临床可触及的中央或外侧区肿大淋巴结。BTA则强调中央区清扫的重要性，认为只要有甲状腺全切指征就应同时清扫中央区，同时也将男性作为独立高危因素，建议行中央区清扫。

国内对于cN0患者是否行选择性淋巴结清扫，清扫的范围及手术时机尚无一致意见［12］，主要有3种:(1)常规行选择性颈淋巴结清扫术;(2)待临床淋巴结阳性时再行清扫术［13］; (3)根据肿瘤大小和浸润程度决定是否行颈淋巴结的清扫。随着对甲状腺前哨淋巴结研究的深入，文献报道分化型甲状腺癌先转移到中央组，然后向侧方组淋巴结转移，最后转移到颈后三角［14-15］。因此，国内外部分学者认为:术中可先行中央区淋巴结快速冰冻病理检查，若为阳性，则行同侧功能性颈部淋巴结清扫术;若为阴性，可临床继续观察［16-18］。无论切除范围和颈清范围都主张结合肿瘤分期、风险因素等进行综合分析，采用个体化治疗［19-21］。

乳头状甲状腺微小癌:一般认为，乳头状甲状腺微小癌 (papillary thyroid micro-carcinoma，PTMC)可在一定时期内呈潜伏状态，所以部分学者认为PTMC不需要激进的手术治疗。但是，有一部分微小癌生物学行为较差，主要表现为颈部淋巴结转移，甚至远处转移。目前对于侵犯甲状腺包膜的PTMC，主张应积极的手术治疗，并行功能性颈部清扫及双侧甲状腺全切术。

Zheng等［22］研究表明，高度侵略性PTMC可能出现在BRAF基因 (V600E)突变和肿瘤大于5mm的患者。肿瘤复发、外侵、淋巴结转移与手术的类型相关。一般对cN0患者应行Ⅵ区探查。如阴性，行单纯甲状腺叶全切;如阳性，应行Ⅵ区淋巴结清扫及腺叶切除。如果术前发现有淋巴结肿大，处理原则与普通乳头状癌相同。Papini等［23］研究显示，对于 PTMC，超声引导下激光烧蚀是一种潜在的有效治疗方式。

其他:小儿甲状腺癌是一种罕见的疾病。Rivkees等［24］研究显示，儿童分化型甲状腺癌的治疗应强调手术和放射性碘的联合治疗。而对于老年人分化型甲状腺癌的治疗模式，应不再更多关注手术及放射碘治疗，而是把重点放在临床护理方面［25-26］。

甲状腺滤泡癌与PTC相比，由于甲状腺滤泡癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)转移方式不同，故手术方式亦不相同，其病理类型、浸润程度及肿瘤大小是术式选择的主要因素。BTA及ATA均建议广泛浸润型应行全切或近全切术，而微小浸润癌则可行保守一些的甲状腺切除术［27］。ATA指南不强调淋巴结清扫，仅在有明确颈淋巴结转移时行清扫术。而BTA指南针对FTC的淋巴结清扫指征与PTC相似。

甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)是来自甲状腺滤泡旁细胞的一种恶性肿瘤，这类细胞可分泌降钙素、癌胚抗原等。根据其临床特征可分为散发性和家族性，国内以散发性为主，一般呈浸润性生长，生长缓慢，但是早期即可出现区域淋巴结转移。

目前MTC的治疗原则与乳头状癌和滤泡状癌有很大不同，它更强调手术的彻底性。因为MTC对化疗、放疗不敏感，故根治性手术切除是治疗MTC的主要手段。在这点上欧美及日本学者具有一致的看法，即无论肿瘤大小、个数、包膜等，均采用常规术式，即甲状腺全切除+中央区淋巴结清扫术。在怀疑有侧方淋巴结转移时进行侧方淋巴结清扫。最保守的术式为患侧腺叶+峡部+对侧次全切术，最佳方案为全切术加Ⅵ区淋巴结清扫术，在怀疑有侧方颈侧区淋巴结转移时应行清扫。国外学者认为MTC隐匿性转移多见，广泛区域的淋巴结清扫十分必要［28］。此外，上纵隔淋巴结转移是MTC的一个特点，其可能是Ⅵ区淋巴结沿喉返神经向下引流所致，亦有可能通过气管前或气管旁淋巴结引流至上纵隔。因此，对怀疑有Ⅵ区淋巴结病变时，应该积极的行选择性上纵隔淋巴结清扫术［29］。

对于MTC的治疗，首先应该是规范的手术方案。术后主要检测血清降钙素和癌胚抗原，有助于检测区域淋巴结有无复发及远处转移。随着分子生物学研究的进展，针对MTC的靶向药物治疗也取得了突破，其研究主要集中在受体酪氨酸激酶相关的转染重排基因信号通路、抗血管生成等方面。靶向治疗MTC的药物必然会发挥更重要的作用。

甲状腺未分化癌针对此型的治疗，目前缺乏较为满意的治疗手段，除少数尚未明显浸润的病变，外科手术可以将肿瘤完全切除得到良好的疗效外，大部分患者难以得到彻底根治。这是因为未分化癌的恶性程度高，发展迅速，存活期短 (6个月左右)，除了早期肿块无固定无转移者，一般不主张手术治疗。手术不但达不到治疗目的，反而可能促进其扩散。且此型甲状腺癌对放化疗不敏感，预后很差。

多模式综合治疗是普遍的治疗方案。手术结合放化疗是基本治疗模式，不同模式的组合是近年研究重点。目前尚无随机对照试验证明全身性化疗能够延长晚期未分化癌患者的生存期，但一些报道或非随机证据显示，对于一部分患者，化疗可以使肿瘤衰退。所以化疗仍需考虑个体化治疗。

腔镜甲状腺癌治疗与传统手术方法相比，腔镜甲状腺切除术具有如手术图像放大、清晰、减少喉返神经损伤、具有美容效果等优点。但目前对于甲状腺癌腔镜手术治疗仍存在很多争论，主要是包括切除范围是否能够达到要求和手术过程是否会引起肿瘤的播散，循证医学目前尚无法判断其科学性。腔镜手术治疗甲状腺癌的指征仅选择年龄小于45岁，术前或术中诊断的PTMC且临床颈淋巴结阴性者。目前，技术上相对成熟腔镜手术系统主要是达芬奇手术系统，该技术可完成甲状腺全切、中央区淋巴结清扫及颈侧区淋巴结清扫。有研究表明，甲状腺恶性肿瘤手术中，比较传统腔镜甲状腺手术与机器人甲状腺手术在手术时间、学习曲线及清扫淋巴结数目方面，机器人系统有明显的优势，且两者的并发症率及住院时间无明显区别［30］。

喉返神经监测的临床应用喉返神经损伤是甲状腺手术常见的并发症。大量研究表明，术中喉返神经清晰暴露比未识别者损伤率明显降低。此外，喉返神经可存在多个分支，特别是在入喉处分支较多，极易损伤喉返神经运动支。术中喉返神经检测 (Introperative nerves monitoring，IONM)可快速明确神经所在部位及走行，主要是利用感应电极与声带接触时产生的信号变化来了解喉返神经情况。对于喉返神经变异、肿物浸润或黏连严重的患者，常规暴露喉返神经风险较大，应用此项技术则可明显减少手术时间，降低损伤率。多中心随机对照临床试验也表明，喉返神经实时监测与常规暴露法相比，能有效缩短神经探查时间和手术时间，降低喉返神经的损伤率［31］。

甲状腺癌辅助治疗

131I对甲状腺癌术后的治疗作为甲状腺术后的辅助治疗，131I治疗为DTC的综合治疗方案，可分为两个步骤:(1)外科手术切除原发灶后的残余甲状腺组织的清除或去除治疗 (清甲治疗);(2)功能性转移灶的治疗。已有研究表明，影响131I治疗疗效的因素有很多，包括患者的年龄、病理类型、131I的剂量和病灶的摄碘率。也有研究显示，131I清甲的疗效主要取决于术后残余甲状腺组织大小，而与患者性别、年龄、病理类型、血清甲状腺球蛋白抗体和促甲状腺激素水平无关［32］。这对清甲治疗的剂量选择有一定的评价标准。但是，由于缺少大样本数据和对比数据的支持，目前对于甲状腺患者还应该采取个性化的剂量选择。近年来，多数学者主张实施甲状腺全切或近全切，使术后残留的甲状腺组织尽量减少，这也是清甲治疗成功的关键，且有研究表明，这样的联合治疗方式可以明显降低术后的复发率和死亡率［33］。

未分化癌和 MTC细胞不摄取131I，Meijer等［34］回顾性分析了293例没有远处转移、均接受规范甲状腺切除术的MTC患者的临床资料，其中，61例接受放射性碘治疗，232例未接受放射碘治疗，两组患者在无病生存率和特定疾病生存率方面均为无显著差异，说明放射性碘治疗对于MTC是无效的。

靶向治疗对于已经发生远处脏器转移及不可切除甲状腺癌的患者，治疗过程一般比较漫长，手术效果较差，传统化疗效果也较差，故分子靶向药物的出现为治疗困难的甲状腺癌提供了一条新思路。目前，甲状腺癌的分子靶向药物有:(1)血管内皮生长因子受体抑制剂，如:阿替西尼;(2)酪氨酸激酶抑制剂，如:索拉非尼、莫替沙尼、舒尼替尼、吉非替尼;(3)环氧酶-2抑制剂，如:塞来昔布;(4)表皮生长因子受体抑制剂，如:沙利度胺、来那度胺; (5)过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，如:罗格列酮。但是，这些分子靶向药物大部分还处于Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中。由于甲状腺癌的发生机制涉及众多复杂的细胞信号转导途径，故正如Zarebczan等［35］所认为的那样，甲状腺癌的治疗趋势是多靶点治疗。相信随着越来越多新分子靶点的发现，甲状腺癌的分子靶向治疗亦会有新的突破。

总之，甲状腺癌的外科治疗亟需规范，需要循证医学的证据制定合理的、个体化治疗方案。还应通过多中心临床研究，尽快制定符合我国国情的、规范的诊断治疗方案，以指导临床工作。

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