额颞叶痴呆－TDP的病理和临床研究进展

金 辉 南善姬 吴 杰 (吉林大学第二医院神经内科，吉林 长春 130041)

额颞叶退行性变(FTLD)是一组以行为、人格改变和失语为特征性表现的疾病，包括3种临床综合征:行为变异额颞叶型痴呆(bvFTD)即狭义的额颞叶痴呆，额颞叶痴呆额叶型、语义性痴呆(SD)，进行性非流利性失语(PNFA)〔1〕。FTLD是一个广义的范畴，临床表现、病理学特征、遗传学病因上都具有异质性。目前许多研究正在寻找其遗传学特征、病理学表现与临床症状之间的关联。

FTLD-TDP是额颞叶痴呆具有遗传异质性的一个亚型，神经病理检查可见TDP43阳性包涵体，其中20%存在GRN(人端粒酶RNA基因)突变表达阳性。FTLD-TDP有多种临床表型，如出现社交、行为及语言功能减退，语言脱抑制性痴呆和原发性进行性失语(PPA)。有些患者可出现阿尔茨海默病(AD)或帕金森病(PD)的临床特征，所以一些FTLD-TDP患者常被诊断为以上两种疾病〔2〕。本文将对FTLD-TDP的病理和临床研究进展进行综述。

1 病理

1984年，Morris等〔3〕对4例患者行神经病理学检查发现了不对称性局灶性脑萎缩，神经炎性斑块和脑干色素沉着神经元缺失。此外，也发现了存在皮层神经元缺失，非特异性外侧皮层海绵状改变，以及神经胶质细胞增生;但是没有发现Pick小体，仅在1例患者的黑质神经元中发现有Lewy小体，没有发现传染性物质。于是，Morris等〔3〕总结出以上疾病是一个单独的疾病种类，但也可以认为是Pick-AD皮层退行性变的一种类型。2007年，Behrens等〔4〕对Morris等研究的家系中的另一个成员进行了神经病理学检查，她的病程特点与其他家庭成员相似，包括发病年龄为62岁，首发症状为人格改变和去抑制，随之出现非流利性失语和记忆缺失，进展为哑症，且生活不能自理，卒于84岁。神经病理学检查显示皮层浅表微小空泡形成，显著地神经元缺失，神经胶质细胞增生，泛素阳性表达，额叶、颞叶和顶叶区的神经元胞质和细胞核内存在tau蛋白阴性包涵体。顶叶和枕叶皮质中可见神经炎性斑块、神经原纤维缠结。这个病例同时符合额颞叶退行变之仅泛素阳性改变(FTLD-U)和AD的病理改变，未发现Pick小体。2000年，Kertesz等〔5〕对一个家系中患病者做了神经病理学检查，发现有海马萎缩、额叶皮质萎缩、黑质区色素沉着神经元缺失，泛素阳性包涵体且tau蛋白和α突触核蛋白免疫反应阴性，他们将这些包涵体称为ITSNU，MAPT(微管相关蛋白tau基因)基因中未检测到突变〔5〕。2006年，Mackenzie等〔6〕的一份关于加拿大家系中的 4例患病者的尸检报告显示，4个病例全部出现额叶皮质中度到重度萎缩，尾状核头部存在广泛的萎缩，部分出现黑质区色素沉着、神经元缺失。镜下可见非特异性慢性退行性改变，包括神经元缺失、神经胶质增生，总体表现出由解剖学前部向后部改变逐渐减轻的趋势;仅1例患者出现少量神经原纤维缠结，嗜银染色没有发现其他病理改变，免疫组化没有发现tau蛋白、α突触核蛋白，也没有发现非磷酸化的或磷酸化的神经微丝，也没有发现老年斑、Pick小体、Lewy小体、神经胶质包涵体、色素缺失神经元。然而，在这4例患者的额叶、颞叶新皮质的浅表板层中均发现泛素免疫反应阳性的神经突触和神经元细胞质包涵体;且4个病例均发现非连续分布的泛素反应阳性的致密神经元细胞核包涵体，且该包涵体在额叶新皮质大量分布，但是在齿状颗粒细胞、苍白球、丘脑分布较少。神经元细胞核包涵体在不同解剖部位分布不均，且其数量远低于神经元细胞质包涵体。此外，所有的神经元细胞核包涵体泛素反应阳性，对SUMO1反应亦为阳性，部分对(PML)反应阳性。2006年，Mukherjee等〔7〕对 Lendon等〔8〕报道的家系中的 8 例患者补充进行了神经病理学检查，额叶发生中到重度的萎缩，而颞叶和顶叶为较轻度的萎缩。所有的病例均出现严重的皮层神经元缺失，海绵状改变和反应性星形胶质细胞增生。相对于AD，这些病例海马萎缩程度和海马神经元缺失程度较轻。免疫组化分析显示泛素阳性、tau蛋白阴性的神经元细胞质包涵体;营养障碍性轴突;7例发现神经元细胞核包涵体。2006年，Neumann等〔9〕将泛素阳性，tau蛋白和α突触核蛋白阴性的FTD和ALS的致病蛋白命名为TDP43蛋白。TDP43是TAR DNA结合蛋白43，即早先发现的FTLD-U，参与调解转录和剪切。它的特点是多磷酸化的、泛素化的，其C-末端片段增殖受限，且尽在受累的中枢神经系统中恢复活性，如海马、新皮质和脊髓。他们将TDP43视为神经系统退行性疾病的共同病理机制。

2007年，Davion等〔10〕发现9例病理学诊断为FTLD-U的患者中有4例患者携带GRN基因突变，其中2例表现为FTD，2例表现为原发性进行性失语。神经病理学检查显示4例GRN基因突变携带者额叶、颞叶和纹状体有较多的泛素神经元细胞质包涵体和神经元细胞核包涵体，其他5例患者的齿状回发现较多的神经元细胞质包涵体〔9〕。同年，Grossman等〔11〕对23例患者进行了回顾性分析，发现其中4例携带GRN基因突变。他们发现TDP43泛素包涵体存在的位置与临床表现型有关。携带TDP43阳性神经元胞质内包涵体的生存期较短;携带TDP43阳性神经元突起的患者有命名障碍;携带TDP43阳性神经元核内包涵体的患者有执行功能障碍。

基于上述研究，总结出FTLD-TDP的特征性病理学标志为仅泛素阳性包涵体，免疫组织化学染色显示tau蛋白和α突触核蛋白均呈阴性，泛素阳性蛋白即为TDP43，这种泛素阳性包涵体可存在于神经元细胞质内，且广泛分布于FTLD患者的额叶、颞叶、顶叶皮质区，以及纹状体等部位。此外，根据病理特征分为4个亚型:FTLD-TDP1型是大脑皮层浅层具有丰富的较长的神经突起，没有或仅有少量神经元胞质包涵体(NCIs)、神经元核内包涵体(NIIs)及胶质细胞胞质包涵体(GCIS);FTLDTDP2型是皮层浅层及深层均有较多的NCIs，并常见NCIs前体及GCIs，可有神经突起，但NIIs缺如或稀少;FTLD-TDP3型在皮层浅层有大量短小的神经突起和NCIs，在病变皮层还可见到中等数量的晶状体NIIs，尤其在阳性家族史的病例中更多见;FTLD-TDP4型的神经病理特征是病变皮层无病理性包涵体。根据TDP43阳性神经元含量、分布范围和比例，也可将其分为4型:TDP-A型，与颗粒体蛋白(GRN)基因突变有关;TDP-B型，与FTD-MND有关;TDP-C型，主要与语义性痴呆(SD)相关;TDP-D型，与含缬酪肽蛋白(VCP)基因相关〔12〕。

2 临床特征

1984年，Morris等〔3〕报道了一个特殊的疾病单元，并将其命名为遗传性语言障碍型痴呆，这是一个来自俄亥俄洲的具有巴伐利亚血统的家系，其16名家庭成员中有10名年龄超过60岁。在3代人中，疾病的遗传方式为常染色体显性遗传;存在Y染色体遗传方式。其临床特征包括进展性认知功能障碍、记忆缺失和人格改变，严重的语言障碍，进一步导致缄默症和食欲过剩。同年，Morris等〔3〕指出，由 Kim 等〔13〕报道的家系与以上家系患有相同疾病，其为一个意大利家系，在同一代10人中有4人患有痴呆、言语障碍，其中一些人还有PD症状和食欲过剩。

1997年，Froelich等〔14〕报道了一个来自瑞典患有常染色体显性遗传快速进展型额颞叶痴呆的家系，平均发病年龄为51岁，平均病程为3年。他们详尽描述了其中4例患者:2例表现为语言障碍，并进展为废用性失语;1例患者首先出现下肢废用症，表现为下肢运动不能和肌强直;1例出现鲁莽驾驶和人格改变。4例患者均出现自发言语缺失，其中3例出现情感迟钝。这些患者的脑灌注成像显示额叶区灌注减低，尸检显示额叶出现海绵状改变和神经胶质细胞增生。2009年，Skoglund等〔15〕报道了以上所述家系的随访情况，报道中增加了另外6例患者，这6例患者均出现人格和行为改变，语言缺损和记忆缺损。尽管该家系中患者的临床表现出现较大变异，但整体的临床特征呈现病程进展快速，以及最终均出现自主言语缺失，肢体共济失调和类帕金森病症状并不常见，无运动神经元病变，但3例患者出现吞咽困难。神经病理检查发现TDP43反应阳性的神经细胞包涵体。分子学分析证实GRN基因出现移码突变，致使出现功能性单倍体剂量不足。

1998 年，Lendon 等〔8〕研究了一个具有与 Morris等〔3〕报道的家系具有相同症状的家系，并重新命名为遗传性言语抑制性痴呆(HDDD)，两个家族的发病年龄均约为60岁。Lendon等〔13〕报道的家系中患者的病程为5～11年，而 Morris等〔3〕报道的家系则为4～22年。早期征象包括缓慢进展的记忆力减退和其他认知功能缺失。相对于AD，该病病程中较多出现语言功能异常。语言障碍包括言语迟缓，自发言语减少，流畅度降低和命名困难，逐渐进展为听力和阅读能力缺失，最终发展为缄默症。行为和人格改变在Morris等〔3〕报道的家系发生较多，而在Lendon等〔8〕报道的家系中也值得重视，有时甚至以初始症状出现。脱抑制，性欲亢进，食欲亢进，行为不当，异常的过度饮酒均见于两个家系的部分患者中，PD症状出现在两个家系中部分患者的疾病晚期。

2000年，Kertesz等〔5〕报道了常染色体显性遗传性额颞叶痴呆的一个家系。该病发病年龄为38～44岁，进展迅速，发病的家系成员症状类似，临床特征包括回避社交、缺乏能动性、行为不当、去抑制状态和动作持续，其中性欲亢进和偷窃行为是该家系中存在的高度一致的症状。

2001年，Rosso等〔16〕报道了一个荷兰家系，其平均发病年龄在61岁，以运动及言语减少为主要的初始症状，其他的症状包括兴奋和多动、言语困难及本能亢进。该家系曾被Heutink等〔17〕于1997年报道过，基因连接到17q21-q22染色体，但是没有突变在MAPT。

2003年，Krefft等〔18〕报道了3例具有血缘关系均患有原发性进行性失语的患者，并将其定义为语言功能进行性障碍的一个孤立型。其发病年龄分别为60岁、61岁和65岁，初始症状分别为找词困难和命名障碍，均有左侧额叶萎缩。其中年长者患有轻度右侧肢体运动功能障碍、偏瘫及轻度震颤，晚期出现缄默症，发病12年后去世。其弟患有行为学改变;其妹有帕金森病表现、皮层释放症状和痴呆，于发病第4年去世，尸检显示皮质严重萎缩、神经元减少、神经胶质增生、棘细胞层水肿，神经细胞内出现泛素阳性包涵体。另外，还具有海马硬化、黑质区Lewy体。基因分析排除常见的MAPT基因突变。

2007年，Mesulam等〔19〕报道了2例患有典型原发性进行性失语的姐妹。其发病年龄分别为65岁和62岁，仅表现为原发性进行性失语，并在短短的2、3年间迅速进展为完全性缄默症。其中1人出现右侧肢体震颤、笨拙、僵硬及运动功能障碍。基因鉴定显示二人均为GRN基因突变杂合子。2010年，Gliebus等〔20〕发现姐妹中有1人出现 PPA，发病第5年死亡，当时65岁;病理学显示，与右侧大脑半球相比，其左侧顶下小叶和颞上回的神经细胞核及细胞质有TDP43阳性包涵体表达显著增多，即病变累及语言中枢。2007年，van Deerlin等〔21〕在一项回顾性研究中对比分析了9例携带GRN基因突变和19例非携带GRN基因突变病理学诊断为FTLDU患者。突变携带者均有阳性家族史。神经心理学检测显示两组患者均有社会行为和人格缺陷，但GRN基因突变携带者组患者存在较严重的记忆缺陷，而非携带组存在较明显的语言缺陷。

2008年，Rohrer等〔22〕报道了一个来自英国的 FTLDU家系，其GRN基因存在突变，平均发病年龄为57.8岁。所有的患者均有额颞叶退行性变中行为改变和语言障碍的临床及影像学特征，其中2例患者出现非流利性失语，3例患者在发病数年后出现哑症;多数患者存在顶叶病变的特征，包括计算困难、视觉感知觉及视觉空间觉功能障碍和肢体僵硬;头部影像学检查提示存在广泛的顶叶皮质萎缩。

2009年，Moreno等〔23〕报道一个巴斯克家系的临床特征，其中21例患者都携带同一个GRN基因突变;平均发病年龄为59.2岁，有4例患者病程超过4.75年的平均病程。14例(66.7%)患者诊断为行为异常型FTD，10例(47.6%)诊断为皮质基底变性，7例(33.3%)诊断为进展性非流利性失语。没有人出现运动神经元病或肌萎缩侧索硬化(ALS)，但8例皮质基底变性的患者出现运动症状，包括肢体僵硬、失用症和肌阵挛。其中最显著的行为学症状为淡漠、情绪波动、去抑制、食欲亢进，提示额叶中部和眶额皮质存在病变。失写症、计算障碍、失用症、半边忽略等提示顶叶病变。

Kelley等〔24〕于2010年报道了一个携带GRN基因突变的常染色体显性遗传家系，其中有10例患者，6例以遗忘综合征起病，初期被诊断为AD或遗忘性轻度认知功能障碍，3例额颞叶痴呆患者，1例非语言性痴呆。经过研究，他们提出携带GRN突变的FTLD患者可出现类PD的临床特征，尤其是顺行性遗忘。

在一项国际性联合调研中，Chen-Plotkin等〔25〕通过对比97例GRN突变病例与453例非GRN突变病例，发现了两组的临床差异。GRN突变组患者的发病年龄较轻(中间值分别为58岁和61岁)，死亡年龄较轻(中间值分别为65.5和69岁)，发生运动神经元疾病的比例较少(两组发生率分别为5.4%和26.3%)。5.3%的GRN突变组的患者被临床诊断为PD、皮层基底节综合征、进行性核上性麻痹，而非GRN突变组误诊率为1.3%。另外，GRN突变组患者出现失语症的几率较高。目前已发现50种基因突变，其中最常见的突变位点为R493X，其在GRN突变患者中的发生率为18.6%。其次，A9D位点突变的发生率为6.2%，携带该突变的患者平均发病年龄为51岁，且相对于携带其他突变的患者，他们出现PD特征的概率较高。

综上，额颞叶痴呆作为痴呆中较常见的一个类型，越来越多的临床医师开始关注其病理和临床特征。本文通过对FTLD-TDP的病理和临床进行综述，希望能够帮助广大临床医师深入地认识额颞叶痴呆，了解该疾病的遗传学特征、病理学表现与临床特征之间的关联，促进额颞叶痴呆研究的深入。

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