恶性肿瘤患者并发静脉血栓形成的风险评估

曹洪明 王 旭 王 策 李 薇 (吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春 3002)

1865年Trousseau首次报道胃癌患者易形成静脉血栓，揭示了恶性肿瘤和血栓之间的关系，之后人们将癌症患者并发游走性静脉炎称为Trousseau综合征。Trousseau综合征的临床表现除游走性静脉炎外还包括脑血管事件、心肌梗死周围动脉闭塞等，其中以静脉血栓形成(VTE)最常见，目前已成为仅次于恶性肿瘤本身引起患者死亡的第二位原因。恶性肿瘤发生VTE的机制比较复杂，可能与血液高凝状态、血管壁损伤及血液淤滞有关。虽然恶性肿瘤患者VTE发生率明显升高，但不同肿瘤患者之间却有显著差别，即便是同一患者在恶性肿瘤进程的不同阶段也存在明显差别。本文就已知的肿瘤患者并发VTE的相关临床危险因素、实验室标记作以综述，旨在早期发现及早期治疗VTE，从而改善恶性肿瘤患者的生活质量，延长其生存期。

1 VTE的发生时间

一项研究〔1〕报道恶性肿瘤诊断后3个月内VTE的危险性最高，OR 为 53.5(95%CI，8.6～334.3)，3个月 ～1年及1年～3年分别降至14.3(95%CI，5.8～35.2)及3.6(95%CI，2.0～6.5)。在一项近期实行的包括235 149例恶性肿瘤患者的相关研究中发现血栓栓塞在恶性肿瘤诊断后的最初几个月高发，随着时间推移血栓栓塞的发病率逐渐降低〔2〕，从而进一步证实了上述结论。

VTE高发于恶性肿瘤诊断的最初阶段，考虑一方面与肿瘤本身分泌的组织因子(TF)、癌促凝物(CP)、肿瘤坏死因子(TNF)侵犯血管，肿瘤新生血管结构异常等激活凝血途径相关，另一方面与手术、化疗等治疗干预相关。

2 VTE发生的危险因素

2.1 恶性肿瘤相关危险因素

2.1.1 恶性肿瘤的类型 目前研究表明，不同类型的实体肿瘤其VTE的发生率具有较大差别。罹患肺、卵巢、脑、胰腺、胃、肾脏、结肠恶性肿瘤的患者VTE发生率较高，其中胰腺癌发生的风险最高，起源于头部、颈部和膀胱的癌症患者VIE发生率较低〔3，4〕。以往的VTE研究主要围绕着实体肿瘤，近期许多研究表明罹患血液系统恶性肿瘤的患者VTE发生风险亦较高〔1〕。一项针对住院患者的研究表明，大于1/3的VTE事件发生于非霍奇金淋巴瘤及白血病患者中〔5〕。

此外，针对同一部位的恶性肿瘤，不同的组织类型亦与VTE的发生率相关。有研究〔6，7〕表明非小细胞肺癌患者中，腺癌发生VTE的概率较高，其原因可能与腺癌细胞产生的黏液导致促凝血因子分泌增加有关。

2.1.2 恶性肿瘤的分期 分期是VTE发生的主要危险因素〔4〕。进展期恶性肿瘤患者VTE发生率最高〔8〕。国内一项研究显示，肺癌患者VTE的发生风险与其分期明显相关，早期肺癌患者占肺癌患者VTE总发生比例的31.5%，而中晚期肺癌患者占68.5%〔9〕。但亦有研究报道，在非卧床的、一般状态较好、并接受化疗的肿瘤患者中，肿瘤分期晚并不是VTE的发生危险因素。针对院外治疗的卵巢癌患者肿瘤分期与VTE发生之间也未见明显相关性〔10，11〕。所以，恶性肿瘤分期与 VTE发生之间是否存在直接关系，还是由于肿瘤晚期的患者一般状态差、活动较少所致，有待进一步研究证实。

2.2 治疗相关危险因素

2.2.1 住院治疗 住院治疗会显著增加恶性肿瘤患者的VTE发生风险。在针对1995～2003年美国住院治疗患者进行的研究(样本量大于100万)后发现，VTE发生率提高了28%，而肺栓塞发生率从0.8%升至1.5%。接受住院治疗的肿瘤患者中，VTE的总体发生率为4.1%，其中包括3.4%的深静脉血栓和1.1%的肺栓塞〔12〕。上述结果一方面与住院患者活动度减低有关，另一方面与患者治疗干预相关。

2.2.2 手术 手术及其术后阶段VTE高发。全身性重大手术、腹部、盆腔或胸部手术需要全身麻醉至少30 min，VTE发生的危险增加21倍〔13〕。值得注意的是，在最近的报道中，手术相对于其他危险因素而言并非 VTE的主要危险因素〔14～16〕。与化疗患者突然升高的VTE发生率相比，就绝大多数肿瘤术式而言，发生VTE的几率是相对稳定的〔12〕。这可能与手术过程中遵守的VTE预防措施相关，并不意味着肿瘤手术与VTE无关。研究发现在没有常规的VTE预防的情况下进行手术，无症状深静脉血栓和致死性肺栓塞的危险性增加〔17〕。接受手术治疗的恶性肿瘤患者中，术后VTE的危险因素包括年龄＞60岁、VTE史、晚期恶性肿瘤、麻醉持续时间＞2 h、卧床休息时间＞3 d。需要注意的是，40%的VTE发生于术后21 d后〔18〕。

2.2.3 化疗 一项研究结果表明，与普通的人群相比接受化疗的恶性肿瘤患者其VTE的发生危险增加6.5倍〔19〕。VTE发生率较高可能与特定的化疗药物相关。一项前瞻性研究提示，以铂类为基础的化疗方案与VTE的发生具有明显的相关性。即使同是铂类药物，VTE的发生风险亦不同，接受顺铂的患者其VTE发生风险高于接受奥沙利铂的患者〔20〕。吉西他滨同样具有明显的血栓及血管毒性〔21，22〕。在近期的一项回顾性研究中显示，在没有进行预防性抗凝治疗的患者中，应用吉西他滨的患者8.1%发生了VTE，应用铂剂为基础的化疗方案中VTE发生率7.0%，而在吉西他滨联合顺铂或者卡铂的患者中发生VTE的风险升高至10.2%〔23〕。

2.2.4 放射治疗 目前只有国外少数几项研究评估了接受放射治疗的患者发生血栓的风险，一项包括66 329名肿瘤患者的多中心研究表明，放射治疗不会增加VTE的发生风险〔14〕。此结果在另一项研究中也得以证实〔24〕。但国内尚缺乏该类患者发生血栓风险的相关数据。

2.2.5 靶向治疗 沙利度胺与地塞米松或化疗药物合用时有较高的VTE发生率，可达12% ～28%〔25～27〕。方案中包含链霉素，患者伴有11号染色体异常均是沙利度胺相关VTE的危险信号〔28〕。雷那度胺也与VTE发生率有着明显的相关性，可达5% ～75%〔29，30〕。此外，在一项大样本数据汇总分析中发现，接受贝伐单抗治疗的恶性肿瘤患者亦具有明显升高的VTE发生率〔31〕。

2.2.6 外源性激素及其类似物治疗 在一项对大于800万妇女的随访研究中发现，与未曾应用避孕药物的人群相比，单独应用孕激素类避孕药的人群，其VTE发生率未见升高，口服左炔诺孕酮人群中发生VTE概率为正常对照组的3倍。而口服去氧孕烯、孕二烯酮、屈螺酮避孕的人群中，发生VTE风险为正常对照组的6倍。发生VTE概率与应用药物类型及方案有关〔32〕。在乳腺癌的治疗中，他莫昔芬、雷莫昔芬可以显著降低患有早期乳腺癌妇女的对侧乳腺癌发生率，但同时增加了患者继发VTE的风险〔33〕。相关研究证实，应用他莫昔芬与应用雷莫昔芬治疗的患者相比，前者有更高的VTE发生几率〔34〕。

2.2.7 支持治疗 促红细胞生成素(ESA)是治疗肿瘤相关贫血的常用药物。有一项纳入了6 769名患者的研究〔35〕发现，接受ESA治疗的患者中VTE发生率高于没有接受ESA治疗的患者。亦有报道粒细胞集落刺激因子的应用可以明显增加患者动静脉血栓发生几率(15.2%;175/1 150)〔36〕。此外，相关研究发现红细胞的输注同样可以增加VTE的发生风险〔37〕。

2.2.8 中心静脉置管 内置血管通道设备例如中心静脉导管已被广泛用于恶性肿瘤化疗患者。中心静脉置管有助于更好进行化疗及营养支持等，是临床工作的重要辅助工具，但其本身作为一种异物又能导致静脉壁损伤、局部血流停滞、血流状态改变，甚至成为血栓附着的场所。成年患者中长时间中心静脉置管相关的VTE发生率为0.3% ～28.3%。经静脉造影诊断的导管相关深静脉血栓(DVT)发生率则高达27%～66%〔38〕。在近期的一项包括400名携带有中心静脉置管的恶性肿瘤患者的前瞻性研究中，仅有4.3%的患者发生了有症状的中心静脉置管相关的DVT〔39〕。国内一项小样本研究结果表明VTE发生时间为置管后平均7.4(3～12)w〔40〕。

3 患者自身危险因素

3.1 并存疾病 在住院患者中，并存疾病对VTE的发生具有很大影响，包括:感染、动脉血栓栓塞、肾脏疾病、肺部疾病、贫血以及肥胖〔12，41，42〕。在卵巢癌患者中 1种并存疾病发生 VTE的风险为2.1%，而具有三种并存疾病的患者VTE发生率为3.9%〔16〕。发生VTE风险随着并存疾病的增多而增加的趋势同样发生于患有肺癌、乳腺癌、结直肠癌的患者中〔15，43，44〕。

3.2 VTE病史 VTE病史亦是VTE形成的危险因素。在一项针对恶性肿瘤术后患者的研究中发现，既往具有VTE病史的患者更容易出现新的血栓〔18〕。对于卵巢癌、前列腺癌以及多发性骨髓瘤患者亦有相关的报道〔45，46〕。在一项针对肝癌的回顾性研究中，同时伴有门静脉血栓的患者与没有门静脉血栓的患者相比，其发生VTE的风险增加了2.6倍。此外，动脉血栓事件的发生与VTE事件亦有相关性〔12〕。

3.3 凝血相关基因的突变 一项基于人群的病例对照试验得出的结论是:伴有因子V Leiden突变较没有该基因突变的恶性肿瘤患者更易发生 VTE(OR=2.2;95%CI，0.3 ～17.8)〔1〕。该结论在多项研究中被反复证实〔47～49〕。此外，凝血酶原基因G20210A突变、抗凝血酶Ⅲ基因突变、蛋白C和蛋白S基因突变、高同型半胱氨酸血症和纤溶系统遗传缺陷等也参与VTE形成。

3.4 年龄、性别、种族 年龄＞65岁住院治疗的恶性肿瘤患者发生VTE的风险会轻度升高〔3〕。有研究报道手术相关的VTE多发于年龄＞60岁的患者中〔18〕。亦有研究报道在活动度良好的患者群体中，年龄并非VTE高发的危险因素〔50〕。

许多研究中证实，性别与VTE的发生并无明显的相关性〔4，7，15，50，51〕。尽管如此，女性住院患者的总体 VTE 发生风险却是升高的。也有部分研究证实恶性肿瘤患者的种族与VTE之间具有相关性。美籍非洲人具有较高的VTE发生率，而亚洲/大西洋群岛的患者具有较低的发生率〔12〕。造成这些区别原因可能与恶性肿瘤的类型、基因多态性及饮食习惯相关。

3.5 体力状态与活动度 活动度少与VTE的关系早已达成共识。在接受化疗的肺癌患者中31%体力状态欠佳的患者可以并发VTE，相比之下，在体力状态良好者并发VTE的几率为15%〔52〕。卧床不到1 w者VTE的检出率为15%，而长时间卧床者为80%〔25〕。术后卧床时间大于3 d的患者VTE发生率高。接受门诊治疗的患者中，体力状态欠佳与VTE的发生之间并无明显相关性。

4 生物学标记

4.1 血小板及白细胞数目 初次接受化疗的患者，化疗前血小板数目与VTE的发生具有明显相关性〔50〕。在化疗前血小板＞350 000/μl的患者中，将近4%的患者会在2.5个月后发生VTE，其发生率明显高于化疗前血小板＜200 000/μl的患者的1.25%。化疗前白细胞＞11 000/μl，提示该患者具有较高的化疗后VTE发生风险〔42〕。

4.2 组织因子 很多研究证实TF检测对评估VTE风险具有乐观前景。TF广泛表达于各种恶性肿瘤上，胰腺癌患者有较高水平的TF表达。近似的结论同样发生于卵巢癌患者中〔53〕。在卵巢癌患者中，术前高表达TF者其死亡率增加。而TF与预后的关系是否只是存在于有限的个别肿瘤类型中，还是适用于所有类型肿瘤还需进一步研究。

4.3 D-二聚体 血液活性成分标记，特别是D-二聚体，在恶性肿瘤患者中是升高的〔54〕。与良性结直肠癌患者相比，结直肠癌患者具有明显高水平的TAT以及F1+2〔55〕。术后这些因子高表达同样预示着术后DVT的发生。高水平的D-二聚体的表达被视为恶性肿瘤患者VTE复发的指征〔56〕。相反，D-二聚体阴性的患者VTE发生几率也是较低的，并且这种相关性可以用来除外恶性肿瘤患者 DVT的存在〔57，58〕。

4.4 C-反应蛋白 C-反应蛋白是炎症反应下游阶段的标记，并被认为与心血管事件及死亡率相关。而在恶性肿瘤患者中，虽然肿瘤患者VTE的发生与炎症无关，但在一项包括507名癌症患者的前瞻性研究的多变量分析结果中，当C-反应蛋白＞400 mg/dl时，其与 VTE 发展密切相关〔41〕。

4.5 可溶性P-选择物 可溶性P-选择蛋白与循环中肿瘤黏蛋白的相互作用被认为是导致Trousseau综合征的原因〔59〕。在一项针对新发的以及复查患者的研究中发现升高的P-选择蛋白预示着VTE的发生〔60〕。

4.6 癌促凝物 是一种分子量为68 000的半胱氨酸蛋白酶，可以独立激活X因子，从而激活凝血过程，其活性依赖于维生素K，可以被华法林抑制，主要在肺癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌和低分化的胚胎组织中表达。但在肿瘤患者中，其作为肿瘤标志物或是预测血栓形成风险的作用，尚需大量前瞻性临床研究进一步证实。

4.7 胱氨酸蛋白酶抑制剂C 胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cystatin C)，又名胱抑素C，是目前发现的对组织蛋白酶B抑制作用最强的物质，其生物学功能主要是调节半胱氨酸蛋白酶活性。在一项包括3 251名患者在内的前瞻性研究中发现，当被随访患者的胱抑素C≥0.87 mg/L时，其发生VTE的几率是胱抑素C≤0.72 mg/L 人群的2.5倍〔61〕。

4.8 白蛋白 肿瘤患者营养状态较差，常出现低白蛋白血症，而白蛋白减低后会造成血浆胶体渗透压下降，血液浓缩，血流减慢，促使血栓形成。近期一项大规模临床试验证实低白蛋白血症是发生静脉血栓的一项独立的危险因素〔62〕。

此外，肿瘤细胞还可以直接或通过激活单核-巨噬细胞而产生肿瘤坏死因子、白介素-1而损伤血管内皮，造成血液高凝状态。

5 总结及展望

本文基于多项国外临床研究结果，而对于国内肿瘤患者是否适用还需进一步临床研究证实。根据国内患者具体状况，制定相关危险因素评估模型，将对恶性肿瘤患者早期发现、早期治疗VTE，改善其生活质量，延长其生存期具有重要指导意义。

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