进展性缺血性脑卒中患者血清肝细胞生长因子水平及其相关影响因素

丁兆日 张 江 吕明良 孟凡龙 (莒县人民医院神经内科，山东 莒县 276500)

进展性缺血性脑卒中(PIS)〔1〕可使脑卒中患者病死率增加4倍以上并为其死亡的独立预测因子〔2〕。最近有关学者发现急性脑梗死的梗死灶周围可见肝细胞生长因子(HGF)表达上调〔3，4〕。本文通过对PIS患者血清中HGF水平及有关因素的关系进行分析，并探讨其在PIS发病中的作用，为今后进展性脑卒中的防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集病例均为发病3 d内入院患者，符合第四届全国脑血管病学术会议制订的各类脑血管病诊断标准〔5〕，并通过颅脑CT或MRI证实;且体重指数(BMI)≤28 kg/m2。但须排除以下几种情况:①近2 w有感染性疾病;②伴发恶性肿瘤;③伴发免疫性疾病;④伴发血液系统疾病;⑤伴发严重的心、肝、肾疾病及糖尿病;⑥发病前1个月服用影响免疫功能药物。PIS型根据NIHSS评分〔1〕分为三组:其中0～15分为轻型组13例，15～30分为中度卒中组20例，＞30分为重度卒中组9例;根据患者发病后3～7 d之间的头部CT，并利用公式〔6〕计算出梗死体积大小后分为3组:＜25 cm3为小梗死灶12例，25～50 cm3为中梗死灶19例，＞50 cm3为大梗死灶11例。同时选取门诊体检的健康者32人作为对照组。组间性别、年龄、体重指数等无统计学意义，具有较好均衡性和可比性。

1.2 检测指标 所有病例于入院后第2天清晨采集禁食12 h以上的空腹肘静脉血10 ml，分为两管，用Trinder氏氧化酶法、免疫比浊法测定血脂;用氧化酶法检测空腹血糖(FPG);双抗体酶联免疫吸附法(ELISA)测定HGF。

1.3 统计学方法 所有资料用Excel软件建库，用SPSS13.0软件包进行统计学分析，计量资料用±s表示，并作成组t检验或方差分析，计数资料比较用χ2检验，组间比较用成组t检验、方差分析。相关分析采用直线相关分析法、多因素非条件Logistic回归分析，相关系数用r表示。

2 结果

2.1 PIS型与非PIS型各项临床指标比较 PIS型与非PIS型相比，PIS型血糖、ApoB、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)均高于非PIS型(P＜0.05)。PIS型高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于非PIS型(P＜0.05)。

2.2 病例组与对照组HGF浓度比较 缺血性脑卒中组HGF浓度〔(0.823 6 ±0.201 2)ng/ml〕与对照组〔(0.765 3±0.107 4)ng/ml〕比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 PIS型、非PIS型与对照组HGF浓度的比较 PIS型血清HGF浓度(0.896 7±0.201 8)ng/ml明显高于非 PIS型(0.781 2± 0.166 5)ng/ml及对照组 (0.765 3±0.107 4)ng/ml，差异有统计学意义(P＜0.05)。非PIS型患者与对照组比较无统计学意义(P＞0.05)。

2.4 按NIHSS分组后PIS型脑卒中各亚组HGF浓度比较将PIS组按 NIHSS评分分成三个亚组:轻型组(0.791 2±0.110 9)ng/ml，中型组(0.910 1 ± 0.170 3)ng/ml，重型组(1.123 9±0.277 0)ng/ml。其后进行方差分析，并用SNK法两两比较后显示，HGF浓度在各亚组之间相互比较均具有统计学意义(P＜0.05)，提示随着神经功能缺损程度评分升高，血清HGF浓度亦越高。

2.5 按梗死灶体积分组后PIS型脑卒中各亚组HGF浓度的组间比较 将 PIS组按梗死灶体积分成三个亚组:大灶组(1.112 7 ±0.266 5)ng/ml，中灶组(0.921 9 ±0.173 6)ng/ml，小灶组(0.801 1±0.117 6)ng/ml。其后进行方差分析，并用SNK法两两比较后显示，HGF浓度在各亚组之间相互比较均具有统计学意义(P＜0.05)，提示随着梗死体积的增大，血清HGF浓度亦越高。

2.6 相关性分析结果 将PIS组血清HGF与临床神经功能缺损程度、梗死体积大小、年龄、FPG、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白(Apo)A、ApoB、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等的相关性采用Pearson直线相关分析。结果显示:PIS患者血清HGF与神经功能缺损程度(r=0.536)、梗死体积大小(r=0.518)、LDL-C(r=0.266)、SBP(r=0.515)、DBP(r=0.328)呈正相关(P均＜0.05)。

2.7 Logistic回归分析结果 以有无PIS为因变量，其他指标为自变量进行多因素非条件Logistic回归，PIS与HGF(OR=11.336)、SBP(OR=1.065)呈正相关，统计学检验差异有显著性(P＜0.05)。

3 讨论

HGF作为一项诊断标志物，对快速诊断PIS具有较好的性价比。HGF起源于间质细胞，具有广泛的生物学功能，它参与机体多种器官、组织、细胞的生长、再生和重塑过程，已被认为是在细胞培养中最强的DNA合成刺激物〔7〕。

我们在临床研究中发现，PIS患者血清HGF水平与收缩压、舒张压相关。这与Nakamura等〔8〕研究结果相一致。考虑与进展期血栓形成、组织坏死、水肿等参与有关，从而影响HGF的变化;以及应急原因，其他脏器如心、肺、肝、肾等常出现所谓的脑——内脏综合征，影响相关脏器分泌HGF的变化，同时血压急剧升高，从而影响HGF与血压的对应关系。在缺血性脑卒中的病程进展中，血清HGF浓度升高，反映了严重高血压导致靶器官的损害程度〔9〕。HGF水平与降压药物的种类无相关性〔10〕。同时发现在PIS患者血清中HGF与LDL-C呈正相关性，但未发现与TC、TG的相关性。这一发现与陈建英等〔11〕报道一致。分析其原因，考虑LDL可刺激动脉血管壁，从而增加内皮素的释放，促进内皮素对血管平滑肌细胞(VSMC)作用，加重动脉硬化诱导血栓形成;另外，在急性进展期，众多影响HGF的因素也发生了改变，其综合效应的结果可能影响了HGF与LDL-C之间的对应关系。

在脑卒中进展期，血栓进一步形成，梗死范围增大，脑组织缺血加重，HGF与其他血管生成因子一样被诱导出现在脑神经元中〔12〕。HGF升高则刺激神经轴突的生长及新生血管的形成，从而促进缺血损伤的修复，并发挥扩张血管平滑肌、减轻缺血损伤、减少毛细血管内皮细胞凋亡的作用，保护神经细胞。

神经功能缺损程度评分高低间接反映了脑组织的损伤程度，进展期脑组织缺血加重，加重组织坏死、组织水肿等，因而影响HGF的变化，应急反应也导致有关脏器分泌HGF。以上因素的综合作用以及HGF的复杂生物学效应，以致影响了HGF与脑组织损伤的对应关系。由此可见，PIS患者血清中HGF水平受收缩压、舒张压、LDL-C等因素影响，与神经功能缺损严重程度、脑梗死体积大小有关。

1 王维治.神经病学〔M〕.北京:人民卫生出版社，2006:740.

2 贾丽君，迟鲁梅，范 佳，等.进展性卒中的临床分析〔J〕.中风与神经疾病杂志，2008;25(2):191-3.

3 Hayashi T，Abe K，Sakurai M，et al.Inductions of hepatocyte growth factor and its activator in rat brain with permanent middle cerebral artery occlusion〔J〕.Brain Res，1998;799(2):311-6.

4 Nagayama T，Nagayama M，Kohara S，et al.Post-ischemic delayed expression of hepatocyte growth factor and c-Met in mouse brain following focal cerebral ischemia〔J〕.Brain Res，2004;999(2):155-66.

5 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点〔J〕.中华神经科杂志，1996;9(6):379-80.

6 Davalos MD，Tom MD，Lweins MS，et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study(ECASS)〔J〕.Stroke，1999;30(12):2631-6.

7 Emanueli C，Madeddu P.Angiogenesis gene therapy to rescue isch-aemic tissues:achievements and future directions〔J〕.Br J Pharmacol，2001;133(7):951-8.

8 Nakamura Y，Morishita R，Nakamura S，et al.A vascular modulator，hepatocyte growth factor，is associated with systolic pressure〔J〕.Hypertension，1996;28(3):409-13.

9 Nishimura M，Ushiyama M，Ohtsuka K，et al.Serum hepatocyte growth factor as a possible indicator of vascular lesions〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，1999;84(7):2475-80.

10 Nakamura S，Moriguchi A，Morishita R，et al.A novel vascular modulator，hepatocyte growth factor(HGF)，as a potential index of the severity of hypertension〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，1998;242(1):238-43.

11 陈建英，陈 灿，杨天伦.高血压患者血清肝细胞生长因子与低密度脂蛋白及左室重塑的关系〔J〕.中国现代医学杂志，2003;13(9)19-21.

12 Yoshimura S，Morishita R，Hayashi K，et al.Gene transfer of hepatocyte growth factor to subarachnoid space in cerebral hypoperfusion model〔J〕.Hypertension，2002;39(5):1028-34.