神经外科急诊合并凝血功能障碍的机制及治疗进展

王佳妮，魏俊吉

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科，北京100730

神经外科急诊涉及颅内出血、颅脑创伤等，其致死率和致残率较高。文献报道重型颅脑损伤合并凝血功能障碍的发生率高达70%［1］。一方面，颅脑损伤会继发凝血功能障碍;另一方面，由于抗凝、抗血小板药物在心脑血管病的治疗及预防中的临床应用逐年增加，使合并颅脑创伤或出血的患者死亡风险明显提高［2-3］。神经外科急诊合并凝血功能障碍的患者在颅内压增高时常常需急诊手术干预，但凝血功能障碍又是手术的相对禁忌。因此，在围术期，完善评估患者凝血状况，选择合理、快速、有效的干预措施纠正凝血功能和 (或)血小板功能，是优化治疗方案与改善患者预后的关键。

颅脑损伤继发凝血功能障碍的病理生理机制

正常生理情况下，凝血系统保持着凝血纤溶间的动态平衡，颅脑损伤后，凝血功能异常［4］，其机制如下:

凝血活酶释放增加 颅脑损伤后，脑组织与血管内皮损伤，凝血活酶释放入血，激活外源性和内源性凝血系统，消耗大量凝血因子，血小板质量发生改变，形成血栓阻塞血管，并激活纤溶酶原，导致纤溶系统亢进。

神经体液触发 颅脑损伤后，会相继发生缺氧、酸中毒、感染或休克等情况，儿茶酚胺、皮质激素、甲状腺素等激素的释放，也可触发内源性凝血途径和血小板聚集，甚至导致弥散性血管内凝血的发生。而一旦患者合并了常见及罕见类型的导致凝血功能障碍发生的其他疾病，将使凝血纤溶间的动态平衡发生严重的破坏，从而产生严重的出血倾向。

血液稀释 人工胶体血浆代用品的大量输注可引起稀释性凝血因子和血小板数量减少，加速纤维蛋白原转变成纤维蛋白，降低纤维蛋白凝块的弹性及张力，使其易于在纤溶酶的作用下溶解;同时降低血小板功能［5］。

凝血功能障碍所致颅内出血的病理生理机制

临床上，凝血功能障碍根据不同的病理生理机制可分为以下几类［6-8］:

血管功能异常 血管功能异常多见于先天性血管发育异常，临床罕见。

血小板异常 血小板异常包括计数异常及功能异常。其中，药物造成血小板功能低下是临床关注的重点，如长期服用阿司匹林、其他非甾体抗炎药物及ADP受体拮抗剂。阿司匹林不可逆地抑制血小板膜上的环氧化酶，抑制血栓素A2的合成与释放，最终不可逆地抑制血栓素A2诱发的血小板聚集，每天40～50 mg的阿司匹林就足以完全抑制血小板环氧化酶功能。噻氯匹啶和氯吡格雷是ADP受体拮抗剂，通过不可逆非竞争性阻断血小板ADP受体，抑制血小板聚集作用。所以这些患者的血小板计数可能是正常的，但是其血小板功能异常。

凝血因子异常 凝血因子异常性疾病可由单因子缺乏或多因子缺乏所致，前者通常为先天性，如血友病A/B(即凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ缺乏)，后者则继发于肝脏疾病或药物造成的凝血功能异常，如应用华法令。华法令是维生素K拮抗剂，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在无凝血活性前体阶段，但其对已合成的凝血因子无此抑制作用。口服华法令后，12 h即发挥作用，1～3 d达到高峰，停药后抗凝作用能继续维持2～5 d，故需至少4 d时间凝血功能才能恢复正常。抗凝过程中，使用国际标准化比值 (international normalized ratio，INR)监测凝血功能，INR应维持在2.0～3.0。文献显示 INR＞2.5时颅内出血倾向明显［9］。

纤维蛋白原减少［10］纤维蛋白原 (fibrinogen，Fbg)通过转化为纤维蛋白在血凝块的形成中发挥重要作用。在初级止血阶段，通过与活化血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合帮助血小板聚集。先天性纤维蛋白原缺乏症是一种罕见的出血性疾病，发病率为百万分之一，呈常染色体隐性遗传，大多数发生于近亲婚配家族。实验室检查可见凝血时间、凝血酶原时间、凝血活酶时间同时延长，可用血浆或Fbg纠正，纤维蛋白原降低是确诊的依据;血小板黏附和ADP诱导的血小板聚集在这些患者中也受损。研究表明Fbg一般小于50 mg/L时，即可发生出血［11］。

此外，妊娠状态、急慢性中毒、血友病、肝病、弥散性血管内凝血等也可以导致获得性纤维蛋白原缺乏。

神经外科急诊合并凝血功能障碍围术期评估

患者在围术期，应全面评估和综合分析的临床指标包括年龄、营养状况、意识状态、临床表现，创伤出血类型、颅内出血部位及大小，既往病史及抗血小板、抗凝药物治疗史 (种类、应用时间、剂型)。同时，行相关的实验室检查:如血小板计数，评估血小板数量;行血栓弹力图、血小板聚集实验，评估血小板功能;以及评估凝血因子异常程度的常规检测项目［7，12］:凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、INR、Fbg、D二聚体。此外，还有一些有条件状况下开展的特殊检查:抗凝血酶、凝血酶原片段1+2、组织因子抗原浓度、纤维蛋白原降解产物、组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶-纤溶酶抑制物复合体:P-选择素、蛋白C、蛋白S等。以上评估指标对决策此类患者的临床处理格外重要［13-14］。

D二聚体显著升高预示着高凝状态、纤溶亢进及凝血因子的过度消耗。其变化除与患者创伤的严重程度有关外，还与伤后时限及伤情的演变过程有关。因此，脑外伤患者血浆D二聚体含量可以作为判断伤情和预后的敏感性与特异性极高的指标［15］。

血栓弹力图是应用仪器描记血液凝固过程而形成的图形，近年广泛应用于凝血功能障碍的研究。程磊和姚鑫［16］总结了31例重型颅脑创伤患者中实施血栓弹力图的应用情况，结果表明，应用血栓弹力图对重型颅脑创伤合并凝血功能障碍的患者进行动态监测，有利于调整止血替代治疗药物的剂量与时间，缩短患者凝血功能障碍的恢复时间，提高患者的生存率。

保健监测点现已成为围术期重要的凝血功能监测方式［17］。主要检测凝血酶原时间和激活全血凝固时间，但也有人认为，这种监测只能等到纤维蛋白形成才能发挥作用。另一方面是监测全血的粘弹性，用以评估纤维蛋白形成、血凝块固定及血小板功能和纤溶情况。

神经外科急诊合并凝血功能障碍的治疗

抗血小板药物治疗的纠正 主要包括对阿司匹林及其他非甾体类抗炎药及ADP受体拮抗剂 (如噻氯匹啶、氯吡格雷)应用的处理［18］。阿司匹林对环氧合酶活性的抑制持久且不可逆，一次用药可持续整个血小板的寿命周期，即5～7 d，直至骨髓巨核细胞生成新的血小板方能重新合成血栓素。口服阿司匹林患者如需手术治疗，停用阿司匹林后，大约24 h可以恢复大约10%的循环血小板;5～6 d可恢复50%，故择期手术者至少需要在停用药物7 d之后［19］。贺昭忠等［20］对4608例颅脑手术进行了分析，术前长期服用阿司匹林的96例中5例 (5.2%)术后有颅内血肿，而未服用阿司匹林的4495例手术中只有12例(0.3%)颅内出血，术前服用阿司匹林的术后出血明显多于未服用阿司匹林者。对于急性颅脑损伤的患者，迅速有效的方法是术前、术中和术后静脉输入新鲜血小板，将患者的凝血状态调整到相对正常。其他非甾体抗炎药物的抗血小板效果，取决于它们对环氧化酶的作用大小。尽管其作用并未被确切证实，但如果发生需神经外科急诊的情况，且患者有确切的口服药物史，则仍应按照对待阿司匹林口服患者那样处理。必要时可以考虑试用去氨加压素，但使用时应注意它可以导致尿少、稀释性低钠血症等不良反应［21］。ADP受体拮抗剂与阿司匹林常联合协同应用于动脉血栓高风险患者。ADP受体拮抗剂使血小板功能永久性丧失，停药后需7 d以上产生新的正常血小板恢复血小板功能。对于需急症行神经外科手术或血肿进行性增大时，首先推荐输注新鲜血小板，必要时可试用去氨加压素［21］。

抗凝药物治疗的纠正 临床上主要是对华法令作用的纠正［22-24］。逆转华法令作用常用的选择包括:维生素 K、新鲜冰冻血浆 (fresh frozen plasma，FFP)、凝血酶原复合物浓缩物、重组人凝血因子Ⅶa。冷沉淀中缺乏足够水平的维生素K依赖性因子，因此并不作为逆转华法令效果的治疗选择。华法令效果可以被维生素K完全阻断，维生素K可以口服、皮下注射、肌肉注射或静脉注射，Goodnough和Shander［22］总结了多国指南，推荐5 mg口服或5～10 mg缓慢静脉推注(＞30 min)。维生素K给予6 h后开始发挥作用，一般需要12～24 h逆转凝血功能障碍，INR多在24 h恢复正常。如果监测INR水平仍持续升高，应给予2次剂量的维生素K。FFP所含血小板及凝血因子浓度比新鲜全血提高1倍，其内的凝血因子可立即转化为活化因子，参与到凝血过程中。每给予12 ml/kg FFP可以提高凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子9～14 IU/dl。15～30 ml/kg作为无循环容量过多患者的推荐剂量［22-23］。但应用FFP对于急诊的患者往往时间紧迫，且存在诱发急性肺损伤及体循环容量过多心衰的风险。此外，FFP中凝血因子Ⅸ的浓度较低，对凝血因子Ⅸ的提升作用十分有限。因此，当用FFP治疗时，INR并不能可靠地监测凝血功能。这也可部分解释为何某些患者INR正常后仍有血肿扩大。凝血酶原复合物浓缩剂(prothrombin complex concentrates，PCC)临床常用的包括3因子制剂 (凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ)与4因子制剂 (凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)，与FFP相比较，具有容量小、纠正速度快的特点。4因子制剂的推荐剂量为25 IU/kg(INR在治疗范围内)或35～50 IU/kg(INR在治疗范围外)，10 min内即可起效。Hanger等［24］报道，与应用维生素K、FFP相比较，应用凝血酶原复合物在逆转华法林相关颅内出血的治疗中，对提高患者生存率、降低致残率方面十分有益。

血友病患者的紧急处理 一般来说，血友病患者在诊疗的过程中应该避免应用阿司匹林等非甾体类药物，减少肌肉注射。尽早地补充凝血因子，保证长期的替代治疗是此类患者治疗的关键，朱江等［25］认为，对于重型血友病患者，均应行预防性替代治疗:血友病A患者应予术前10 h输注抗血友病球蛋白，血友病B患者应予术前4 h输注PCC，以后抗血友病球蛋白及PCC分别为每8～12小时及每12～24小时输注1次，动态监测并调整凝血因子水平。Ⅷ因子水平在术前应提高到正常范围60%～100%，Ⅸ因子水平提高至正常范围60%～80%。此外，对于轻型及中间型血友病患者，术前可输注去氨加压素使Ⅷ因子水平升高发挥一定的止血作用，但此方法对重型患者无效［26］。

纤维蛋白原减少患者的处理 对于原发和继发纤维蛋白原减少的患者，替代疗法是此类患者治疗的关键。血浆来源的纤维蛋白原浓缩物为首选，在其无法获得的紧急情况时，也可以考虑应用冷沉淀和新鲜冰冻血浆替代疗法，但它们的Fbg含量往往较低。在神经外科急诊中，如考虑出现颅内出血等危及生命的情况时，可行预防性输注替代治疗，Fbg目标水平是达到0.5 g/L。在手术前，Fbg的理想水平应提高到1 g/L，并保持在这一水平直到凝血功能的建立。术后，在伤口完全愈合前，Fbg的水平应始终保持0.5 g/L以上［27］。

术中血液稀释造成凝血功能障碍的处理 神经外科手术中，应需注意凝血功能的变化及适度应用人工胶体血浆代用品，笔者的临床经验是量一般不超过1500 ml。如果术中的实验室监测结果表明凝血功能下降，如活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间延长，Fbg及血小板计数下降，相应的替代治疗应当采用，如补充PCC、凝血因子XIII、输注血小板等。足够的纤维蛋白原水平在处理稀释性凝血功能障碍是必不可少的。当需要快速、有针对性恢复凝血因素时，血浆纯化因子浓缩物及其多种重组成分也常被采用［28］。

神经外科急诊合并凝血功能障碍的术后处理 术后出血是神经外科手术严重的并发症之一，神经外科急诊合并凝血功能障碍的患者更应高度关注术后的出血风险。密切观察患者病情，控制感染，及时复查头颅影像学检查及实验室相关凝血项目，在仔细评估的基础上追加输注血小板、血FFP、Fbg及凝血因子，是此类患者术后处理的关键。

综上，神经外科急诊合并凝血功能障碍是个矛盾而又复杂的问题。患者的预后取决于对出凝血状态全面而准确的评估。每个病例必须坚持个体化原则，动态监测凝血功能，在停用相关药物并给予一般处理的情况下，权衡其获益与风险，谨慎选择合理、快速、有效的干预措施纠正凝血功能和 (或)血小板功能的异常，选择适宜的手术时机以改善预后，相信随着医学技术的发展，一定有更有效的临床监测及评估手段处理这些难题。

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