超声心动图评估化疗药物致心脏毒性的现状及进展

赵维鹏（综述） 程蕾蕾（审校）

部分肿瘤化疗药物会导致心肌细胞损害或死亡，特别是蒽环类（Anthracyclines）和曲妥珠单抗（Trastuzumab）药物，其心脏毒性主要表现为左心室收缩功能不全，程度可以从亚临床的心功能不全到明显的心脏功能衰竭。不能早期识别潜在的化疗药物致心脏损伤，会影响患者的生存率和生活质量。若能在化疗早期及时识别心肌功能的变化，并预测长期的心脏毒性反应，进行个体化治疗，就可以降低心脏功能衰竭及死亡的风险，产生最大的化疗效益。

1 化疗药物的致心脏毒性

蒽环类药物是目前临床治疗淋巴瘤和乳腺癌的主要化疗药物，包括阿霉素（Adriamycin）、表柔比星（Epirubicin）、伊达比星（Idarubicin）等，均易致心脏毒性。蒽环类药物的化疗作用呈明显的剂量-效应线性关系，其心肌的亲和力明显高于其他组织，故随着药物剂量增大，心肌更容易受到损伤。蒽环类药物的致心脏毒性主要是通过氧自由基引起的脂质过氧化导致心肌细胞空泡化、损伤甚至被纤维组织代替，表现为剂量相关且不可逆的心功能不全。蒽环类药物引起的心功能不全的发生率高达13%～39%，治疗结束25年后患者的心脏性死亡风险是正常人群的8.2倍，心力衰竭风险是正常人群的15倍，心血管疾病风险增加10倍[1]。蒽环类药物的致心脏毒性根据临床表现分为急性心脏毒性、早发性慢性进行性心脏毒性和迟发性慢性进行性心脏毒性。急性心脏毒性发生于药物使用后数小时或数天，多呈非剂量相关、自限性、可逆性，一般不需要特殊处理，急性心脏毒性不是预测未来心脏功能衰竭的指标。早发性慢性进行性致心脏毒性发生于蒽环类药物化疗后1年内，一般是不可逆的心肌细胞损伤，可以导致严重的心脏收缩功能下降，并出现充血性心力衰竭。迟发性慢性进行性心脏毒性出现于化疗1年以后。两种慢性形式的蒽环类药物致心脏毒性均呈剂量相关，出现扩张型心肌病表现的心脏功能衰竭。个体遗传易感性不同使蒽环类药物的致心脏毒性有显著差异。然而蒽环类药物化疗后1年内，50%以上的患者会出现亚临床左心室功能不全，且进行性发展。蒽环类药物所致无症状或有症状的心脏毒性表现，若能被早期发现和正确处理，其降低的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）可以恢复正常。

曲妥珠单抗是一种广泛用于治疗乳腺癌的易致心脏毒性的化疗药物。不同于蒽环类药物，曲妥珠单抗常导致可逆性的心肌细胞功能障碍而不出现心肌坏死。曲妥珠单抗的心脏毒性通常表现为非剂量相关的、可逆的心功能不全。应用曲妥珠单抗出现心脏毒性的患者，经停药并针对心脏功能衰竭治疗后其LVEF恢复正常[2]。曲妥珠单抗致心功能不全的发生率为2%～10%，但与蒽环类药物及环磷酰胺联合使用时，其心脏毒性的发生率高达27%[3]。因此，化疗中需要密切关注化疗药物累积剂量对心功能的影响。

2 化疗药物致心脏毒性的检测与评估

目前临床用于评估化疗致心脏毒性的方法有心电图、心内膜活检、心肌收缩功能测量（LVEF）、心脏特异性生物标志物（肌钙蛋白、N-末端脑钠肽前体）等[4,5]，其中心内膜活检为有创检查，心电图特异性较差，故难以作为理想的随访评估方法；肌钙蛋白和N-末端脑钠肽前体评估心肌损伤缺乏特异性，且由于采取的测定方法和研究方法不尽相同，这两项指标缺乏公认的诊断蒽环类药物性心脏毒性的阈值；MRI与放射性核素血管造影测定的LVEF较为精确，但是检查费用高，核素有放射性，亦难以用于常规随访。虽然上述方法测定心肌收缩功能如LVEF时比二维超声心动图具有更高的特异性，且观察者间的差异更小[6]，但目前三维超声心动图的容积测量及收缩功能测定也可以减少观察者间的差异[7]，且超声心动图简便、价廉、易操作，成为随访心功能最常用的方法[8]。超声心动图可以通过测量心室收缩和舒张功能、组织多普勒技术及心肌变形分析等评估心肌机械功能的新方法，以此识别和预测化疗所致心脏毒性，并可以与其他影像学技术及生物学指标检测等联合用于随访评估。

3 常规超声心动图评估化疗药物的致心脏毒性

超声心动图测定左心室收缩功能是的评估化疗药物致心脏毒性最常用的方法。蒽环类药物化疗后即刻可以观察到左心室短轴缩短分数下降[（32.3±4.4）%][9]，但左心室短轴缩短分数不适用于伴有局部节段功能障碍的分析。因此，评估收缩功能时必须进行容积分析，最可靠的方法是通过双平面辛普森方法计算LVEF。容积计算是基于左心室形状为堆叠的片状圆盘这种几何形态的假设。然而，LVEF用于识别并预测心脏毒性有很多局限性。LVEF二维超声心动图测量LVEF的方法容易发生变异，其可信区间为±11%，不易检测左心室收缩功能的细微改变。LVEF自身随心脏容量负荷状态常发生变化。此外，LVEF明显降低多发生于致心脏毒性晚期，其功能损伤已经难以逆转。因此，LVEF预测化疗晚期的心脏毒性既不敏感，特异性也不高。

心脏舒张功能不全在化疗后早期频繁发生，且多不伴有临床症状或收缩功能改变。目前临床上主要通过观察异常的心肌松弛来识别舒张功能不全。舒张功能不全的程度通过等容舒张时间（IVRT）、舒张早期速度（E）、舒张晚期速度（A）、早期组织多普勒速度（E'）、晚期组织多普勒速度（A'）、舒张早期减速时间（DT）等进行评价。部分患者经过3个月的蒽环类治疗后，其IVRT和DT延长；6个月随访发现其IVRT和DT延长可以预测阿霉素引起的心脏收缩功能障碍，IVRT预测收缩功能不全的敏感度为78%，特异度为88%，IVRT延长可以预测LVEF显著降低[10]。Tassan-Mangina等[11]观察到E、E'、E/A比值显著降低与3～5年后的LVEF降低显著相关。Marchandise等[12]研究发现，IVRT和DT延长并不伴有LVEF降低。蒽环类药物化疗后几周、几个月甚至治疗后几年可以持续观察到细微的舒张功能受损，但LVEF均未出现明显异常[13]。上述矛盾的发现使得目前早期舒张功能参数很难作为预测未来收缩功能不全的指标，需要更大规模的研究来确认其预测心脏毒性的价值。

4 超声心动图新技术评估化疗药物的心脏毒性

4.1 负荷超声心动图及左心室声学造影技术评估化疗药物的心脏毒性 Bountioukos等[14]通过运动和药物负荷试验检测亚临床左心室收缩功能不全，结果发现，化疗前、中、后低剂量多巴酚丁胺负荷超声心动图未能早期确认心脏毒性。Jarfelt等[15]研究显示，运动超声心动图可以检测出化疗后亚临床心功能不全的心脏毒性反应，23例患者青春期前确诊为急性淋巴细胞性白血病并行蒽环类药物化疗，21年后进行运动负荷超声心动图检查，10例出现LVEF降低，而对照组非化疗人群中未出现LVEF降低。然而还需要进一步研究，以明确其是否可以在更大的患者人群中检测亚临床心脏毒性反应。

超声心动图检查中心内膜缘显示欠佳会影响左心室容积及射血分数的测定，心室造影可以提高内膜边界的辨识度及射血分数的计算精度，减少观察者内和观察者间的差异，并提高与MRI测量LVEF的相关性[16,17]。在三维超声心动图检查中，声学造影可以帮助确定心尖的位置并改善内膜边界识别，有利于精确计算容积和射血分数。虽然目前化疗指南中未明确声学造影的应用指征，但是根据超声心动图学指南，对超声图像质量不佳的患者可以合理地应用此技术，以改善图像质量。

4.2 多普勒组织成像技术评估化疗药物的致心脏毒性 多普勒组织成像（Doppler tissue imaging, DTI）测量二尖瓣环位移和二尖瓣环纵向收缩期峰值速度（S'）并衍生应变和应变率参数可以评价心肌纵向收缩功能。DTI评估化疗致心脏毒性的相关研究结果不一。Fallah-Rad等[3]报道采用蒽环类加曲妥珠单抗化疗后3个月时，S'显著降低，其预测化疗6个月后LVEF下降的灵敏度（93%）和特异度（99%）均较高，然而，Ho等[13]研究提示无症状的患者低S'值数年后未发生LVEF降低。这些矛盾限制了DTI在评价纵向收缩功能来预测未来的整体收缩功能不全中的应用。纵向组织多普勒参数尚无可靠的指标来预测未来收缩功能的下降。同时，多普勒组织成像技术因角度依赖及低信噪比而使其应用受到限制。

4.3 斑点追踪超声心动图评估化疗药物的心脏毒性 心肌应变和应变率与心肌收缩直接相关，其测量的是心肌的变形而非位移，因此不受被动牵拉的影响，能准确地反映心肌的局部功能。对于心功能不全的患者，与基线临床指标、LVEF及室壁运动评分相比，左心室应变的预后价值更高。计算左心室12节段或16节段应变和应变率的达峰时间标准差能够反映心室收缩的同步性[18]。二维斑点追踪超声心动图（twodimensional speckle tracking imaging, 2D-STI）是一个更准确地评价心肌变形的工具，克服了组织多普勒成像内在的角度依赖性。斑点追踪显像主要依赖计算机声像特征识别处理技术应用区域匹配方法及数学原理逐帧追踪心肌内回声斑点的空间运动，反映心肌实时的运动和变形，可以定量评价心肌运动的同步性和心肌扭转，有助于发现传统方法无法检测到的隐匿性心肌功能损害，检测方法简单可靠，重复性高，目前广泛应用于临床和实验研究。2D-STI不但能测量心肌收缩功能，而且还可以用于评估舒张功能的改变，对判断早期心功能变化及舒张性心力衰竭具有重要价值[19]。

心肌变形分析可以用于预测肿瘤化疗后未来整体收缩功能障碍。3个月后纵向应变显著减少（＞10%基线状态）预测6个月后LVEF减少的敏感性为78%～79%，特异性为79%～82%[3]。由于短轴切面径向和圆周向的斑点追踪困难，整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）可能是一个更具有可重复性的心肌力学的测量方法。Hare等[20]报道18例纵向应变降低的患者中，3例同时出现LVEF降低，另有2例随访中出现LVEF降低。Poterucha等[21]研究提示整体纵向应变已具有作为早期指标预测后期左心室收缩功能不全的潜力。整体纵向应变有希望作为预测未来整体收缩功能不全的指标。

左心室纵向机械力学取决于心内膜下区域的心肌，为左心室最容易受损的部分。一般影响心肌的疾病初始阶段首先引起纵向力学改变表现为整体纵向应变异常，而中层心肌和心外膜机械功能保持相对正常，故圆周向应变和扭转可以表现正常。病变透壁进展出现中层和心外膜心肌机械功能障碍后，随着圆周向应变和扭转力学的降低，LVEF降低[22]。化疗药物对3层心肌的影响可能没有差异。Jurcut等[23]在3个周期的化疗后观察到的变化提示心肌纵向和径向纤维损害同时发生。从曲妥珠单抗治疗乳腺癌的研究中可以得到进一步验证，径向应变和应变率减少与纵向应变改变同时发生[3]。蒽环类药物治疗后圆周向和纵向应变出现相同的结果[24]。化疗如何影响各层心肌机械功能还需要进一步研究。

4.4 三维超声心动图评估化疗药物的心脏毒性 三维成像技术可以克服双平面方法计算左心室容积的几何假设的复杂性问题，其容积计算技术可靠，并减少了心腔透视缩短的发生，是一种连续测量收缩功能变化的准确方法[16]。联合使用声学造影技术更可以改善测量精度。Walker等[6]在乳腺癌化疗药物致心脏毒性的研究中观察到，三维超声心动图与MRI评价的左心室舒张末期容积及LVEF相比，二维超声心动图具有更好的相关性（12个月后随访时，左心室舒张末容积r=0.95, LVEFr=0.90），提示三维超声心动图是一种简便的、重复性好的评价化疗药物致心脏毒性的工具。Thavendiranathan等[25]比较了二维超声心动图和三维超声心动图序列测量化疗患者LVEF的可重复性，三维超声心动图的变异度为0.06，二维超声心动图则大于0.1，三维超声心动图能更可靠地识别化疗致心脏毒性时LVEF 5%的幅度变化。由于LVEF这一指标自身预测化疗后心脏毒性的局限性，即使获得更精确的三维超声心动图容积和LVEF测量结果，其预测价值仍有待验证。

基于全容积实时三维超声心动图的三维斑点追踪显像（three-dimensional speckle tracking imaging, 3D-STI）则克服了“跨平面失追踪”的局限性，可以同步显示左心室壁不同节段心肌的三维运动与变形，是评价左心室功能和机械同步性的有力工具，有望在早期发现亚临床的心功能改变及预测化疗心脏毒性方面发挥重要作用[26]。

5 超声心动图评估化疗药物致心脏毒性的展望

目前尚无理想的技术和指标来预测化疗药物致心脏毒性的预后，也没有明确的循证医学建议针对肿瘤化疗中超声心动图学异常发现如何进行风险/效益分析来判断和调整治疗，尚需要大规模的研究来解决上述问题。既往诸多研究中因采用DTI、2D-STI等不同技术及研究方案中涉及的药物种类、剂量、随访时间等不同而产生一堆分散、非均质的数据，导致不同的研究结果难以相互比较。今后应加强多中心协作研究，以在更大的样本中探索和验证兼具敏感性和特异性的指标及参数，并综合应用超声心动图左心室收缩功能、舒张功能和其他机械参数，结合其他影像学评价与心肌损伤标志物检测等方法进行研究，使众多肿瘤化疗患者受益。

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