抗精神病药物的新进展

邱月平张凌云毛金强

（1 南京市祖堂山精神病院药剂科 江苏 南京 211153；2 南京市祖堂山精神病院检验科 江苏 南京 211153）

抗精神病药物的新进展

邱月平1张凌云2毛金强1

（1 南京市祖堂山精神病院药剂科 江苏 南京 211153；2 南京市祖堂山精神病院检验科 江苏 南京 211153）

精神分裂症严重地影响着人类的健康的一种常见疾病，近来的发病率有着上升的趋势。目前精神分裂症的临床治疗主要以药物治疗为主。传统的药物对阳性精神病性症状有效，但因其同时也伴随着很多的副作用，从而在临床应用方面表现出较大的局限性。因此抗精神病新药物研制是未来精神分裂症治疗的新方向。近年来抗精神病药物的研制方面也有了很大的进展，为精神分裂症的治疗提供了更多的选择。本文就近年来的临床使用的抗精神病药物的作用机制进行了综述。同时还介绍了介绍了药物新剂型和给药途径，并对抗精神病药物的研究作了展望。

抗精神病药物；作用机制；新制剂；给药途径

精神分裂症为人类常见病，是目前最常见的重型精神病。典型抗精神病药物（传统抗精神病药物）主要有氯丙嗪、奋乃静等[1]，其作用机制主要是通过阻断中脑—边缘—皮质DA通路D2受体发挥药理作用[2]。临床的共同特点是：对阳性精神病性症状有效，但可能引起锥体外系运动障碍，对阴性症状和认知功能损害无效，不良反应多，对心血管及肝脏毒性较大，用药剂量较大，所引起的副作用明显。随着人们对病因的深入了解，20世纪60年代末以来开发了非典型精神病药物，与传统的抗精神病药物相比，新型抗精神病药物的优势不仅仅体现在对精神病患者急性发作的治疗上，还包括了锥体外系症状、迟发性运动障碍等副作用小，无需配合抗胆碱药物使用；治疗的耐受性和依从性较好；在改善阳性、阴性症状和认知功能方面的治疗作用强，较少或不会引起EPS，不会因催乳素水平升高而导致内分泌的不良反应等[3]。近年来人们对药物的作用机制、新剂型和新工艺、新的给药途径进行了许多研究，本文对此作简要介绍。

1 作用机制

1.1 5-HT3受体

5-HT3拮抗剂能减轻精神病症状，尤其是改善精神状态和社交行为。有报道能减轻迟发的运动障碍和精神错乱。近期有研究证实，对慢性精神病患者的阴性症状和认知损害。昂丹司琼有潜在的辅助治疗作用。昂丹司琼和氟哌啶醇两者合用可进一步减轻如震颤麻痹、静坐不能等副作用的严重程度。

不同类物质的5-HT3受体阻断作用均显示抗精神病作用，微摩尔浓度三环类化合物以及丁酰苯、氟哌啶醇在人类和鼠类中显示5-HT3受体非竞争性拮抗剂作用。非典型抗精神病药物氯氮平毫微摩尔浓度作为5-HT3受体的竞争性拮抗剂。从氯氮平潜在的与5-HT3受体相关的抗精神病作用效果来看，精神病患者HTR3基因自然产生非同义突变，这或许与不同种抗精神病药物不同的疗效相关[4]。5-HT3受体拮抗剂能减少多巴胺能神经递质，抗精神病药物对5-HT3受体的阻断作用有助于增加疗效[5]。

1.2 5-HT7受体

5-HT7受体发现后不久就进行了一次决定与新受体亲和力的多个药品的筛选，其中发现数个抗精神病药物与5-HT7受体有高亲和力，据此认为部分作用可能受该受体调控。特别高亲和力的见于氯氮平、利培酮等非典型抗精神病药。推测其独特性（无锥体外系副作用）可能与这些药物与5-HT7受体作用有关。氨磺必利，一种具有抗抑郁和抗精神病双重作用的药物亦显示与5-HT7受体的高亲和力。氨磺必利对5-HT7受体的作用极有可能发挥其抗抑郁作用，但亦有可能与其抗精神病作用有关。应用前脉冲抑制（PPI）进行了数个试图证实5-HT7受体与精神病可能的相关性的研究，尽管PPI不能反映所用精神病的特征，但由于其既可应用于人类，又可应用于实验室动物，因而是一种特别吸引人的模型。

前脉冲抑制的特殊性在于评价抗精神病的可能的新治疗，新治疗的机制在于药理性地中断PPI的能力。现已鉴别出PPI的多巴胺能、5-羟色胺能、谷氨酸盐能组成。典型抗精神病药物与多巴胺能机制有关，非典型抗精神病药物则主要与谷氨酸盐能机制有关。研究显示，使用选择性5-HT7受体阻断剂SB-258741可调节Wistar鼠PPI模型的行为[6]。

另外，在精神病患者中研究发现其额叶背外侧前部皮层中的5-HT7受体 mRNA下调了，海马中则没有[7]。

1.3 神经激肽3受体阻断剂

实验结果显示神经激肽3（NK3）受体在中脑多巴胺功能中发挥关键作用，人们相信精神病的部分症状与多巴胺功能亢进有关，因而假定速激肽参与这种疾病的病理生理过程[8]。NK3受体主要存在于黑质和腹侧被盖区，脑内DA神经元高浓度区。在原始培养的沙鼠中脑中，NK3受体激动引起自发性DA释放增加和多巴胺神经元Ca2+内流。近期数个研究显示，应用NK3受体拮抗剂可促进皮质区多巴胺的释放，提示其可对抗精神病患者的前额功能低下。在精神病患者中PPI降低，应用如阿扑吗啡等拟精神病药物可在动物中作为模型。结果显示NK3受体拮抗剂可翻转阿扑吗啡诱导的PPI低下。其效果与应用非典型抗精神病药物利培酮相当。数个在精神病患者中进行的他奈坦Ⅱ期试验，与安慰剂作对照，结果显示，药物显著降低PANSS评分，程度类似于利培酮[9]。

1.4 脑源性神经营养因子（BDNF）

BDNF在精神病患者的病理生理过程中发挥重要作用，在控制高级认知、执行功能方面，从结构和功能来看前额皮质是关键[10]。此区受损者者主要表现出精神病的阴性体征。在动物模型和精神病患者死后脑的尸检发现BDNF与皮质醇水平负相关。

近期的一项研究显示，氯氮平与第一代抗精神病药物相比其与血清BDNF水平正相关。实验者推测这可能解释了相对于第一代抗精神病药氯氮平具有的优势，尤其是在认知功能方面。另一项研究显示利培酮和氯氮平的治疗与BDNF水平的升高相关。与氯氮平相比，用利培酮治疗的增加显著，尤其在男性患者中。

PANSS评估精神病阳性体征与BDNF负相关，提示BDNF对于诊断和治疗有利，变化的确切机制未明[11]。

1.5 其他

Costa等报道，对精神病患者和双相障碍患者死后脑的尸检，发现其海马和皮层中的γ-氨基丁酸的神经病理特征。这一神经病理特征是GAD67 mRNA和蛋白质表达减少以及reelin mRNA和蛋白质表达减少[12]。

2 新制剂和新工艺

纳米微粒作为药物载体有助于增加药物在水中的稳定性，取得较好的药动学参数，减少毒性，提高疗效[13]。由于纳米微粒功能的多样性，中枢系统的治疗药物既可以物理性地包裹在纳米微粒中，又可以与纳米微粒共价结合。纳米微粒可被制成模仿内源性分子的结构特征以促进药物的转运。受体介导的靶向纳米微粒的递送是中枢神经系统治疗药物递送的一种常用机制。其中靶向性最好的递送系统是利用结构不稳定的生物活性分子（如抗体）作为其靶向配基[14]。

纳米载体这一概念可适用于一大类药物递送载体，包括树枝状聚合物、微囊、脂质体、纳米级陶瓷和聚合物纳米微粒。纳米载体是粒径在1～300nm且含有药剂的胶体系统。它能由多种物质制得，包括聚合物、脂类、陶瓷等。其中聚合物具有最好的结合特性，它们稳定且对许多药剂的载药量大，对药物释放有控制。它们研究和使用的历史较长，其安全性更可靠。此外，它们易于修饰，显示其可作为表面结合的配基的特性，这有助于提高药物的靶向性。

已有报道数种类型的高密度正电荷聚合物纳米微粒能通过血脑屏障。壳聚糖是一种天然的、生物可降解的、生物相容的多糖[15]。它能有效地形成纳米微粒。早期研究显示，鼻内应用载有雌二醇的壳聚糖纳米微粒能使足量的雌二醇进入中枢神经系统。最近的研究证实，壳聚糖纳米微粒可用于递送肽类、多巴胺等进入中枢神经系统。此外，壳聚糖微粒表面可修饰，使其具有一类血脑屏障旁路配基的特点。在未来应用中特别令人感兴趣的是，在pH＜6时，壳聚糖的氨基解离，使聚合物带正电荷，因而使其在核酸的递送中成为吸引人的一个重点[9]。

3 新的给药途径

据估计市场上98%的小分子药物和100%大分子药物不能进入脑内。因而，如何使药物通过血脑屏障成为研究的一个重点，近年来，人们研究了经鼻给药的途径，虽然药物自鼻上皮至中枢神经系统各部分的路径和机制目前未完全阐明，但在鼠和猴经鼻应用I125标记蛋白质后的中枢分布提示，药物递送的发生分别沿鼻上皮的嗅神经和三叉神经的组成部分至嗅球和脑干。从这些最初的入脑进一步分布到其它中枢神经系统区域。为使鼻内给药能远距离、广泛的分布在中枢神经系统中，至少需要以下三个顺序的运送步骤。①通过鼻通道的上皮组织屏障。②药物从鼻粘膜到达临近颅骨表面的软脑膜处的脑入口。③从这些最初的脑内入口处分布至中枢神经系统的其他部分。

一系列人类鼻内应用生物制剂的例子清楚地表明了其中枢神经系统的作用，较早的一项研究比较了静脉注射和鼻内应用精氨酸升压素。静脉注射后升压素血浆浓度显著升高，但只有鼻内给药显著升高了衡量大脑活动的P3成分[16]。

4 展 望

随着人们对精神病发病机制的了解，人们研制了许多非典型精神病药。进一步了解发病机制对于开发新药，降低毒、副作用有着非常重要的作用。另外，新工艺的应用，新剂型的研制也成为一个重要的发展方向，特别是将两者结合起来具有巨大的优势，将进一步提高靶向性，显著降低毒、副作用。对新给药途径的研究，既能使药物通过血脑屏障，较好地发挥疗效。又可能改善患者的依从性。总之，对病因的进一步研究，新材料、新工艺的应用，新制剂的研制和多个领域的合作将成为抗精神病药物的很重要的研究方向。

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