关于加拿大医疗器械监管的探讨

张斯璐 徐亮 袁鹏 胡雪燕

1 北京市医疗器械检验所 （北京 101111）

2 国家食品药品监督管理总局 （北京 100053）

关于加拿大医疗器械监管的探讨

张斯璐1徐亮2袁鹏3胡雪燕4

1 北京市医疗器械检验所 （北京 101111）

2 国家食品药品监督管理总局 （北京 100053）

加拿大的医疗器械监管制度从法律法规体系的建立、监管部门的组织架构、注册管理程序到申请文件要求等方面，都相对完善，值得我国医疗器械监管部门学习和借鉴。本文通过对加拿大医疗器械监管制度的研究，分析加拿大监管制度的优越性，结合我国的国情，提出建议。

加拿大 医疗器械 监管 概述 建议

加拿大的医疗器械监管制度无论是从法律法规体系的建立、监管部门的组织架构还是注册管理程序和申请文件要求等，都比较完善，值得我国医疗器械监管部门学习和借鉴。笔者对加拿大医疗器械法规的框架和主要内容进行了研究，在医疗器械上市前的管理、质量体系审核和临床评价、上市后的监督等方面作了简要阐述。针对加拿大的管理特点，做了重点介绍和评价，对完善我国医疗器械监管制度提出了相应的建议。

1.医疗器械监管部门

如图1所示，加拿大监管部有着比较细化的层级结构，分为卫生部-健康产品和食品分支-治疗产品委员会-器械局-处-组。加拿大卫生部(Health Canada)是加拿大医疗器械主管部门，对加拿大境内医疗器械的广告、生产和销售进行监管。加拿大卫生部（(Health Canada)下属健康产品和食品分支(Health Products and Food Branch)的治疗产品委员会(Therapeutic Products Directorate)负责药品和医疗器械的上市前审查。治疗产品委员会(Therapeutic Products Directorate)下属的医疗器械局（Medical Device Bureau）具体负责医疗器械的上市前审查，医疗器械局（Medical Device Bureau）下面还有具体的部门，分为器械评估部门（Device Evaluation Division）、器械监督部门(Device Surveillance Division)和质量体系部门（Quality Systems Section），分别负责医疗器械的上市前审查和特别申请项目、医疗器械标准和ISO13485质量体系要求。健康产品和食品分支(Health Products and Food Branch)的检查委员会（Inspectorate）负责检查产品上市后生产质量检查、调查、许可证和生产地址许可证。

图1. 加拿大医疗器械监管部门组织架构

2.法律法规

加拿大联邦议会于1985年通过了《食品药品法》，建立了对食品、药品、医疗器械、化妆品和天然健康产品等的管理。1998年5月27日，加拿大官方公报公布了《医疗器械管理条例》，并于1998年7月1日开始实施。《医疗器械管理条例》分为5部分，有3个附表，对如何管理医疗器械的销售、进口和广告做出要求，旨在确保加拿大境内医疗器械的安全性和有效性并符合质量标准。

3.医疗器械定义和分类

3.1 医疗器械定义

在加拿大，对器械的定义：指任何材料、器具、装置和设备用于：

a)对人体疾病、紊乱和非健康状况和症状的预防、诊断，治疗、缓解；

b)修复和治疗人体的组织或功能；

c)对人的妊娠诊断；

d)对于人在怀孕期间、分娩的治疗和对婴儿的监护。医疗器械是不涉及用于动物的器械。

3.2 医疗器械分类

根据《加拿大医疗器械法》附表1的分类规则，加拿大对医疗器械进行分类管理，分为I、II、III、IV四个类别，依次依据风险大小，如I类器械为最低风险，IV类器械风险为最高，产品注册要求也是逐级参加，要求的质量管理体系也是愈加详尽。

如表1所述，I类产品豁免注册，包括可重复使用的外科手术器械、绷带和细胞培养介质，

这类产品约占全部医疗器械的40%。II类产品具体有血压监测仪、电极、矫正型隐形眼镜、早早孕试纸、一次性使用外科手术器械、导管，约占40%。III类产品约占15%，包括呼吸器、心脏监护仪、髋关节植入物、膝关节植入物、激光、衣原体诊断试剂、血糖仪等。IV类产品包括除颤器、起搏器、冠状动脉支架、HIV 检测试剂盒、神经外科分流器等，这类产品约占5%。

4.上市前审查要求

4.1 基本情况

加拿大的医疗器械管理实行产品注册制度，对境内的医疗器械颁发注册证。不同于美国食品药品管理局（FDA）政府一手抓到底即政府的产品注册加上政府质量管理体系现场检查（QSR检查），亦不同于欧洲的完全第三方公告机构（Notified Body）检查制度（CE认证），加拿大实行政府注册结合第三方的质量管理体系审查。关于注册主要就是两部分，一部分是政府的要求，另一部分是安全有效基本原则。治疗产品委员会(Therapeutic Products Directorate)的医疗器械司（Medical Device Bureau)具体负责监管和审评诊断和治疗性的医疗器械安全性、有效性和质量。分管医疗器械注册有5个小组，共70人左右。

I类医疗器械豁免注册，但是医疗器械需要取得许可证(Establishment Licenses)后方可在加拿大境内销售。II类进行形式审查，注册时限15个工作日，III类产品的注册时限是75工作日，IV类产品的注册时限是90个工作日。

4.2 注册申报资料要求

4.2.1 I类产品要求

I类医疗器械豁免注册，但需申请医疗器械许可证，医疗器械许可证申请书应由生产商以卫生部规定的形式提交给卫生部，申请书中应包括以下内容：

（a）器械的名字；

（b）器械的分类；

（c）器械标示码，包括系统内，试剂盒，医疗器械组，医疗器械系列或者医疗器械系列组系列中的每一个医疗器械的标示码；

（d）标示在标签上的生产厂商的名字和地址；

如果生产该器械的工厂名称和地址不同于（d）条中所标示的内容，则在申请书中标出该工厂的名称和地址。

4.2.2 II、III、IV类器械的注册要求如下

(一)通用注册资料：

（1）器械的名称；

（2）器械的分类；

（3）器械的标识；

（4）产品标签上出现的制造者名称、地址；

（5）若制造地点与(4)不同，则在申请书中标示该制造地名称、地址；

（二）II类器械注册附加资料：

（1）所制造、销售或代理的器械关于医用条件的目的及用途的描述；

（2）为满足安全和有效性要求所符合的标准的清单；

（3）由制造者的高层主管作的安全有效性符合声明；

（4）由制造者的高层主管作的器械标签符合加拿大医疗器械法规的声明；

（5）若是近病人体外诊断设备（即不在医院而是在例如家庭使用的设备），制造者的高层主管应声明已用代表预期使用者的人体物质在与预期使用条件类似的条件下进行了研究性测试；

（6）由CMDCAS认可机构颁发的CAN/ CSA-ISO 13485：2003体系证书。

（三） III类器械注册的附加条件。相比于II类器械注册申请材料，III类医疗器械注册申请材料需额外提交以下材料：

（1）器械及在其制造及包装中所用材料的描述；

（2）除加拿大外的器械获准销售的国家清单、售出数量以及报道的问题及召回情况；

（3)如果是以无菌出售的器械，则无菌方法描述；

（4)制造者为安全有效而进行的研究描述，以及由此得出的结论；

（5)器械标签/复印件；

（6)如果为近病人体外诊断设备，用代表目的预期用户的人体物质，以在使用条件类似的条件下的研究测试的情况；

(7)所有与使用、安全和有效有关的公开发布的报告的文献引用；

(四) IV类器械注册的附加条件。相比于III类器械注册申请材料，IV类医疗器械注册申请材料需额外提交以下材料：

（1）风险评估情况包括风险分析、风险评价，以及评价风险的满足安全有效的措施；

（2）与器械有关的质量计划，如特定的质量实践，资源及行动的程序；

（3）制造和包装中使用的材料的参数；

（4）设计、制造中为满足安全有效要求而采用的标准清单；

（5）制造者为证明满足安全有效要求而进行的所有研究的详细情况，包括：i）临床前研究和临床研究；ii）过程验证研究； iii）适用时，软件验证研究；iv）文献研究；

（6）若非体外诊断设备、取自动物组织或组织衍生产物的器械，其客观生物安全证据；

（7）若为近病人体外诊断设备，针对代表预期用户的人体物质且在相似使用条件下进行的研究测试的详细情况；

（8）制造者依据（5）款研究得出的结论；

（9）制造者依据（6）款研究的总述及由此得出的结论。

4.3 加拿大医疗器械技术审评报告

加拿大医疗器械审评报告是对产品注册申请材料进行科学分析和风险收益评价后，做出上市许可批准决定的综合性审查意见文档。 技术审评报告概述了对医疗器械产品的风险收益评价，和对监管、安全性、有效性和质量方面的评价。加拿大审评报告主要分为4个部分，分别为：

4.3.1 产品和产品注册信息

此部分包括受理号、产品名称和预期用途、生产企业名称、申请注册类型、注册证颁发日期和注册证号。

4.3.2 决定告知书

决定告知书是篇幅约一页的小结，概括了该产品批准上市信息（日期、注册证和上市后的对企业的要求），递交申请的详细资料概述和批准决定的详细依据。

4.3.3批准产品上市许可的科学和法规依据

这部分包括产品介绍、产品的具体信息、安全性和有效性（包括产品标准、生产质量和控制、非临床研究、临床有效性和安全性）、风险研究评估和建议。

（一）产品介绍和产品的具体信息

此部分描述了包括产品名称、组成部分、作用原理、批准的预期用途和禁忌证说明、材料（是否含生物材料）、药用成分和要求（如包含药物等材料）。这一节中主要是加拿大卫生部评估项目的摘要。

（二）安全性和有效性

（1）生产和质量控制

这部分包含对产品生产和质量控制的各种试验的总结，还有加拿大卫生部的评估。这可能包括加拿大卫生部对以下几个事项评估的描述，有质量计划、质量手册、质量体系证书、相关标准符合性以及生产过程等。

（2）临床安全性和有效性

临床资料、临床前研究资料是加拿大对批准产品注册申请的两个方面的科学依据参考。

① 临床资料。这部分包括一系列临床研究来支持产品注册申请，包括临床试验方案设计和其他方面。这部分主要是加拿大卫生部对临床研究结果的评价，这些评价对于加拿大卫生部做出批准产品上市许可的决定有着很重要的影响。这可能包括产品相关临床试验的描述和分析，特殊人群的临床研究，病患面临的风险，临床试验中的不良反应事件，以及实验室结果。这部分给出产品临床安全性和有效性的评价总结意见，包括标签中载有的预防措施和禁忌症。这部分会描述减少风险的方法大纲、风险管理计划或者过程等。如果上市后安全的相关信息也被纳入到这部分，也会被提及。

② 临床资料的数据局限性也会被讨论，加拿大卫生部会对生产企业提交的用于解决相关问题的材料进行评估。如果是有条件允许注册，需要进一步提供有效性和安全性方面的材料。如果在注册申请过程中，生产企业改变了产品的适应症范围，仍然会按照这个根据进行讨论。此外，如果此次递交的注册申请在之前被拒，那么在此次申请中会讨论之前不予批准决定的依据，以及在此次申请中生产企业如何解决了上次申请中出现的问题。

③ 临床前研究资料。这部分包括临床前研究结果分析的概括以及加拿大卫生部的评估。标签上涉及临床研究的评估的概括分析，也会包含在这部分中。

4.3.4产品注册各阶段的具体时间表

该部分包括受理时间、资料核查时间、资料分发时间、资料审评、补充资料审评、审批时间。

5.临床试验要求

根据加拿大医疗器械法规规定，生产企业需经授权的相关医疗机构实施涉及人体样本的临床试验，应按照医疗器械法规第十二节（第一部分）规定取得临床有效性证据。生产企业需提供风险评估报告和详细的临床协议，且须符合ISO 14155临床试验规范。对于I医疗器械，不需要申请临床试验，生产企业只需提供拥有该器械的证明文件。对于II类、III类、IV类医疗器械，需要提供书面授权书和申请。

6.医疗器械质量管理

经了解，加拿大医疗器械主管部门在实施医疗器械产品注册时，是结合第三方质量管理体系审查。即第II、III、IV类医疗器械生产企业在申请注册时，需提交加拿大医疗器械认证认可机构（CMDCAS，Canadian Medical Devices Conformity）认可的第三方机构出具的医疗器械质量管理体系认证证书：CAN/CSA – ISO 13485： 2003体系证书，作为注册申请材料之一。对于第IV类医疗器械，除了提交相应体系认证证书，还需提交与器械相关的质量计划，如特定的质量实践、资源和行动的程序，以供审查部门审查。因此，对于拟在加拿大注册产品的生产企业，必须在注册前接受医疗器械质量管理体系审核，然后才可以申请注册。

7.上市后监管

加拿大医疗器械法规实行上市后监测体系，包括：（1）许可证；（2）自愿和强制的问题报告。自愿性报告主要来自于医院，专业的医护工作者；加拿大卫生部将审查这些报告并且将有效控制风险。强制性报告主要来自于生产商，加拿大卫生部会审查并且评估企业的行为，并且进行适时的跟踪。强制报告不良事件的目的是通过对所报告事件的评价，以及发布可用于防止类似事件发生或减轻其后果的通告来减少与医疗器械相关的严重不良事件再发生的可能性； （3）检查 ；（4）召回；加拿大卫生部对生产商、进口商进行的召回进行监控；（5）依从性审核及调查；（6）危险性信息交流。上市后监测体系要求包括：上市后程序/记录和向卫生部报告严重问题和召回两方面。其中，上市后程序/记录确保了生产者、进口企业和经销商及时发现并处理上市后医疗器械出现的问题。对严重问题和召回向卫生部报告可以确保加拿大卫生部保持警觉性和帮助其建立监督机制。

8.结语

加拿大的医疗器械监管制度无论是法律法规体系的建立、监管部门的组织架构还是注册管理程序和申请文件要求等方面，都值得我国医疗器械监管部门学习和借鉴。对加拿大医疗器械监管制度的研究，有利于今后我国医疗器械法规的制修订，提高我国与国际的趋同性，促进我国医疗器械监管与国际接轨。笔者就以下几个方面提出建议：

（1）关于I类产品注册

加拿大医疗器械分为4类，其中I类产品不需注册，但需取得许可证。许可证可以使进口商、经销商以及不通过获准注册的进口商或经销商在加拿大境内经营I类医疗器械，I类产品包括可重复使用的外科手术器械、绷带和细胞培养介质，这类产品约占全部医疗器械的40%。我国医疗器械分为三类，第一类是通过常规管理足以保证其安全性、有效性的医疗器械；第二类是对其安全性、有效性应当加以控制的医疗器械；第三类是植入人体，用于支持、维持生命，对人体具有潜在危险，对其安全性、有效性必须严格控制的医疗器械。

2012年，国家局批准境内第三类、境外（含港澳台）医疗器械、体外诊断试剂注册和变更项目8000多项，其中I类医疗器械注册数量约占总数的1/3左右。I类产品种类繁多，例如血压计、体温计、模型材料、手术器械、一般医用器械等的，在使用过程中的风险程度也因产品的种类而不同。我国现正进行医疗器械监督管理条例，建议对I类器械实施备案制度。笔者建议对我国境内I类和境外I类产品中的医疗器械按照风险程度分为Ia类和Ib，Ia为风险较低产品。对Ia类器械实施备案制，对Ib类器械，借鉴和参照加拿大的做法实施许可证的方式。这样一来，可以实现I类医疗器械由上市前注册转变为备案制度的相对平稳过渡。

（2）关于质量体系认证和注册

在加拿大申请医疗器械注册需提交加拿大医疗器械认证认可机构（CMDCAS，Canadian Medical Devices Conformity）认可的第三方机构出具医疗器械质量管理体系认证证书：CAN/CSA–ISO 13485:2003体系证书，作为医疗器械注册申请材料之一， 质量管理体系证书的有效期限不超过3年。对于第IV类医疗器械，除了提交相应体系认证证书，还需提交与器械相关的质量计划，如特定的质量实践、资源和行动的程序，以供审查部门审查。因此，对于拟在加拿大注册产品的生产企业，必须在注册前接受医疗器械质量管理体系审核，然后才可以申请注册。

我国医疗器械的质量体系认证主要由各省食品药品监督管理局来负责，境内医疗器械注册申请材料仅要求提供产品生产质量体系考核（认证）的有效证明文件，根据对不同产品的要求，提供相应的质量体系考核报告。质量体系对于产品质量控制至关重要，所以质量体系的认证是一个重要步骤，是做出医疗器械注册批准的重要决定性材料。建议对我国境内第III类医疗器械，除了提交相应的质量体系认证证书，对与器械有关的质量计划，如特定的质量事件、资源和行动的程序也应提出相应要求。

（3）关于申请资料和技术审查

加拿大对注册申请资料的要求较为详细，是为了对产品安全、有效性实施充分审查。对产品质量跟踪报告、不良事件分析汇总报告的审查力度更为完善。加拿大审评报告是对申请材料进行科学分析和风险收益评价后，做出上市许可批准决定的综合性审查意见文档。技术审评报告概述了对医疗器械产品的风险收益评价，和对监管、安全性、有效性和质量方面的评价。加拿大审评报告主要包括产品和产品注册信息、决定告知书、批准产品上市许可的科学和法规依据、产品注册进度表，建议我国借鉴加拿大的经验，对技术审评报告的格式和内容予以完善和补充。

[1] Medical Device Regulations of Canada

[2] Health Canada http://www.hc-sc.gc.ca

[3] 《医疗器械监督管理条例》

[4] 《医疗器械注册管理办法》

[5] Canada Medical Device Regulations http://www.emergogroup.com/resources/regulations-canada

[6] Medical Device Regulatory Requirements for Canada

The Supervision and Administration of Medical Device in Canada

ZHANG Si-lu1XU liang2
1 Beijing Institute of Medical Device Testing (Beijing 101111)
2 China Food and Drug Administration (Beijing 100053)

The supervision and administration of Medical devices in Canada is superior to that of China in aspects of the formulation of the laws and regulations; the constructive departments in the government itself as well as the procedure of turning in the application documents, etc. This paper introduces the supervision and administration of Medical device in Canada, showing its superiority and proposing suggestions for the Chinese government.

canada, medical devices, supervision and administration, overview, suggestions

1006-6586(2013)04-0020-07

R197

A

2013-02-28

张斯璐，助理工程师；徐亮，国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心副主任科员；袁鹏，国家食品药品监督管理总局医疗器械监管司注册一处主任科员；胡雪燕，国家食品药品监督管理总局医疗器械监管司注册一处副调研员