酒精性肝病的治疗进展

田晓娟

（包头医学院第一附属医院消化科，内蒙古 包头 014010）

酒精性肝病的治疗进展

田晓娟

（包头医学院第一附属医院消化科，内蒙古 包头 014010）

酒精性肝病的发病因素单一，因为其发病机制复杂，目前尚不完全清楚。现阶段的治疗只能改善其症状或延缓疾病的进展，需要继续探索发病机制，从而寻找有效的治疗方法。

酒精性肝病；治疗；综述

酒精性肝病（ALD）是由于长期大量饮酒导致的肝中毒性损害，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死，甚至肝功能衰竭。

ALD的发病因素单一，因为其发病机制较为复杂，目前尚不完全清楚，可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激和脂质过氧化作用、内毒素、免疫介导的炎性损伤有关，另外低氧血症、肝微循环障碍，以及细胞凋亡、遗传多态性、与病毒的叠加作用等多种因素参与其中[1]。目前，我国由于酒精所致肝损伤的发病率逐年上升，酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝脏疾病的第二大病因，严重危害了人类的身心健康。影响酒精性肝损伤或加重的因素很多，目前国内外研究已经发现的危险因素主要包括：饮酒年限、饮酒量、酒精饮料的品种、饮酒方式、种族、性别、肥胖、肝炎病毒感染、遗传因素以及营养状况等。

ALD治疗原则如下：戒酒、营养支持治疗，改善已存在的继发性营养不良；清除脏肝脂肪侵润；治疗酒精性肝炎，防止肝硬化及其并发症[2-3]。但目前没有一种针对发病机理的特效药物，从机理上治疗或阻断ALD的进展。现将ALD现阶段治疗和研究进展总结如下：

1 戒 酒

戒酒是酒精性肝病治疗的最主要措施。及时戒酒可显着改善患者的组织学改变、生活质量和生存率。戒酒4周可使脂肪肝恢复正常，酒精性肝炎的肝功能得到改善，轻度肝纤维化减轻，但戒酒难以逆转严重肝硬化的病理性损伤[4]，酒精依赖患者的治疗分为心理治疗和药物治疗[5]。坚持心理教育，可使约一半的的嗜酒者在1年内饮酒量明显降低，但戒酒并非对所有患者均有效，部分患者戒酒后肝炎征象持续存在。药物辅助治疗用于增加戒酒率及处理戒酒综合征。纳曲酮作为阿片受体拮抗剂，用于高度酒瘾者，纳美芬是新型阿片受体拮抗剂。阿坎酸可透过血脑屏障。除了不适于Child C级肝硬化外，对所有ALD患者耐受性好。

2 加强支持疗法

长期酗酒者，蛋白质营养不良和维生素缺乏症常见，在戒酒的基础上，提供高蛋白质、高热量、低脂饮食，必要时补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。此外，乙醇代谢过程中对各种维生素尤其是B族维生素的储存、利用、转化、发生障碍，及时补充各种维生素及叶酸[6]。

3 药物治疗

对营养支持治疗无效的ALD患者，需要配合药物的治疗，包括有对抗氧化-应激的药物、抗肝脏纤维化的药物以及改善乙醇代谢、抗TNF-α的药物等等。

3.1 类固醇激素

能阻断重症酒精性肝炎患者肝内级联瀑布式放大的炎症反应，部分作用是通过抑制NF-κB的转录活性来实现的，研究[7-8]显示，糖皮质激素可以显著改善患者的短期生存率，但能否延缓肝纤维化的进展，改善患者长期生存率尚不明确，但激素治疗组患者病死率仍然较高。而且对于合并有感染、急性胃肠道出血、肾功能不全、胰腺炎及未控制的糖尿病也限制了激素的应用，所以应积极寻找能够代替激素的药物。

3.2 己酮可可碱

己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，具有抗炎和抗纤维化功能，能够阻止肝星形细胞的激活。同时，它还可以通过抑制细胞增殖和细胞外基质合成而到达抑制肝纤维化的作用[9]。

3.3 S-腺苷蛋氨酸

研究认为[10]，腺苷蛋氨酸治疗酒精性肝病的作用机制在于其可作为抗氧化剂谷胱甘肽的前体，修复线粒体的谷胱甘肽转运系统，降低炎性细胞因子的毒性作用，并增加DNA的甲基化。腺苷蛋氨酸可以缩短ALD的病程，减轻症状，迅速恢复肝功能。S-腺苷蛋氨酸能缓解酒精成癖和与酒精有关的主观症状[11]。

3.4 多烯磷脂酰胆碱

多烯磷脂酰胆碱[12]是从大豆中提取的磷脂的一种，主要活性成份为多聚磷脂酰胆碱二酰甘油或多聚乙酰软磷脂，是构成所有细胞膜和亚细胞膜的重要组成部分，其化学结构与内源性软磷脂相同，因其含有丰富的多价不饱和脂肪酸（ 亚油酸、亚麻酸和油酸），所以在功能上比体内的磷脂更为卓越。口服或静脉给药后，多烯磷脂酰胆碱首先到达肝脏并聚集于肝脏，通过稳定、修复肝细胞膜，促进肝细胞再生；减少肝脏氧化应激或脂质过氧化损伤；抑制肝星状细胞的活化，防治肝纤维化等作用来保护肝细胞免受损伤。

3.5 水飞蓟素

水飞蓟素药理效应广，是一种多功能抗氧化剂，它具有抗氧自由基、抗脂质、过氧化、保护肝细胞膜、抗肝纤维化等作用，从而提高肝脏解毒能力，保护肝脏。水飞蓟素在临床应用以来，因其高效、低毒和良好的耐受性，已被广泛应用。水飞蓟宾胶囊（水林佳）的水飞蓟宾单体纯度＞98%，人体吸收好、生物利用度高、副作用小[14]。

3.6 还原性谷胱甘肽

还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱胺酸和甘氨酸残基组成的三肽，广泛存在于人体细胞内，参与人体的三羧酸循环及糖代谢，能激活体内多种酶，并提供氢离子，清除氧自由基，消弱氧化应激损伤，和脂质过氧化导致的肝纤维化。外源性还原型谷胱甘肽补充内源性不足，可与乙醇及其在肝内代谢的产物结合，从而增加肝细胞的解毒功能，促进损伤肝细胞修复、再生、防止胆汁淤积，促进黄疸消退及肝功能恢复来治疗酒精性肝病[15]。

3.7 硫普罗宁

是含巯基的甘氨酸类药物。硫普罗宁保护肝脏组织细通过加快乙醇、乙醛的降解和排泄，防止三酰甘油的堆积；通过降低肝细胞线粒体膜ATP酶活性，升高细胞内ATP含量，改善肝细胞线粒体形态和功能而改善肝功能；促进肝细胞再生，清除自由基；保护乳酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶等的活性，其巯基使自由基可逆性结合成二硫化物等途径促进酒精性肝损害的修复而改善肝功能[16]。据临床试验显示：硫普罗宁在降酶、改善肝功能方面疗效好，对抗酒精性肝纤维化有很好的作用[17]。

3.8 甘草酸制剂

包括甘利欣，复方甘草酸苷，异甘草酸镁等，具有抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜、细胞器等作用。异甘草酸镁是最新一代甘草酸制剂，一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。相关研究表明，异甘草酸镁能通过Mg2+的作用阻止细胞内Ca2+浓度的增高，缓解细胞内钙超载，激活和抑制酶的活性，调节物质代谢和胆碱能神经的兴奋性，具有肾上腺皮质激素样作用，抑制自由基及炎症因子的产生，并且还通过抑制炎症关键因子磷脂酶A2的活性作用，有效地阻断肝细胞炎症病变机制，修复肝细胞损伤，从而起到抗炎、减轻免疫病理反应保肝的作用。异甘草酸镁还有较强的抗病毒、保护肝细胞、降低酶学水平的作用，解毒、抗氧化及改善肝功能的作用[18]。

3.9 抗TNF-α

TNF-α的激活是ALD的重要发病机制。抗TNF-α单克隆抗体，与TNF-α结合后可阻断其生物学效应，临床试验显示抗TNF-α抗体单独或与激素联用均可改善酒精性肝炎的血清生化学指标，病理组织学改善，耐受性良好。但仍需大规模的大样本、随机、双盲临床试验研究，并进一步评估药物的安全性。

3.10 促肝细胞生长素

促肝细胞生长素是从健康猪或牛的新鲜肝脏中提取的小分子多肽物质，能明显刺激新生肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，加速肝细胞的修复，恢复肝功能；改善肝脏枯委细胞的吞噬功能，防止内毒素的进一步损害，抑制TNF-α活性和Na+-K+-ATP酶活性抑制因子活性，促进肝细胞坏死后的修复，同时具有降转氨酶血清胆红素和缩短凝血酶原时间[19]。

3.11 γ-干扰素

γ-干扰素属于星状细胞活化抑制剂，具有明显的抗纤维化作用，作用机制为阻止星状细胞的增生和活化，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原成分的mRNA 转录，从而减少ECM成分的表达，到抗肝纤维化的作用，还有抗病毒和免疫调节等作用[20]。药物联合应用可以增强疗效，但不应同时应用多种保肝药物，以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良反应。还原型谷胱甘肽联合甘草酸制剂，硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗ALD不仅能抑制肝脏炎症，促进肝功能的回复，还能抑制肝脏纤维化的进展；γ - 干扰素联合促肝细胞生长素治疗酒精性肝炎，疗效好，减少不良反应，缩短疗程。

4 肝脏移植

Child-Pugh C级重症酒精性肝硬化的患者可进行肝脏移植[21]。可行移植的条件：①禁酒至少6个月；②情绪稳定；③社会经济情况稳定；④无其他酒精性器官损伤；⑤移植后心理疗法。

5 结 语

鉴于ALD的发病率越来越高，我们要有足够的重视，能做到早发现，早期干预治疗，根据临床表现、实验室检查、必要时肝脏组织活检，选择合适的治疗方案，目前尚缺乏针对性强，疗效高的药物，仍需进一步的实验研究探索。

[1] 王玲,孙妩弋,姜玲.酒精性肝病动物模型的研究进展[J].安徽医药,2010,14(7):745-746.

[2] Tilg H’Day CP.Management strategies in alcoholic liver disease [J].Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol,2007,4(1):24-34.

[3] Barve A’Khan R’Marsano L’et al.Treatment of alcoholic liver disease[J].Ann Hepatol,2008,7(1):5-15.

[4] O’Shea R S,Dasarathy S,McCullough AJ’,et al.Alcoholic live disease[J].Hepatology,2010,51(1):307-328.

[5] 杨德利.酒精性肝病[J].社区医学杂志,2010,5(7):13-4.

[6] 李爱华,赵刚.酒精性肝病发病机制的研究进展[J].吉林医学, 2010,31(17):11.

[7] Mathurin P,Mendenhall CL,Carithers RL Jr,et al.Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis(AH):individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in sever AH[J].J Hepatol,2002,36(4):480-487.

[8] Imperiale TF’O’Conner JB,McCullough AJ.Corticosteroids a effective in patients with severe alcoholic hepatitis[J].Am Gastroe nterol,2010,94(10):3066-3088.

[9] 杨寄华,贾继东,王宇,等.己酮可可碱对肝纤维化大鼠抗纤维化作用的观察[J].北京医学,2010,32(7):543-545.

[10] Purohit V,Russo D.Role of S-ad enosyl-L- m eth ion ine in the treatm ent of alcoholic Liver disease’in troduction and summary of the symposium[J].Alcohol,2002,27(3):151-154.

[11] 张震霞.思美泰治疗酒精性肝病30例临床观察[J].辽宁药物与临床,2010,5(4):109-110.

[12] Bai J,Cederbaum AI.Overexpression of CYPZE I inmitoch on driasensitizes HepG2 Cells to the toxicity caused by depLetion ofglutathione[J].Biol Chem,2009,281(8):5128-5136.

[13] 刘海玲,彭红侠,苏海生,等.还原型谷胱甘肽联合多烯磷脂酰胆碱易善复治疗非酒精性脂肪性肝炎60例[J].药品评价,2008,5 (7):321-322.

[14] 张立海,慈慧.水飞蓟素保肝的药理作用及临床应用[J].首都医药,2012(8):47-48.

[15] 胡启江,汪慧兰.大剂量还原型谷胱甘肽联合甘草酸二胺治疗抗结核药物所致中度肝损害临床疗效观察[J].临床肝脏病杂志,2010,25(3):221.

[16] 李英强,黄渊炳,黄肇权.凯西莱治疗酒精性肝病的疗效观察[J].现代预防医学,2009,34(1):180-181.

[17] 赵迎庆,刘摇强.硫普罗宁治疗酒精性肝病的疗效观察[J].中国误诊学杂志,2008,4(12):2852.

[18] 孙影.异甘草酸镁联合多烯磷脂酰胆碱治疗酒精性肝病的疗效分析[J].中国实用医药,2011,6(12):139-140.

[19] 王台.促肝细胞生长素治疗慢性重型乙型肝炎36例疗效观察和分析[J].陕西医学杂志,2008,37(3):30-32.

[20] 朱兆圣.γ-干扰素联合促肝细胞生长素治疗酒精性肝炎体会[J].中外医学研究,2011,9(21):151.

[21] Murray KF.Carithers RL Jr;AASLD.AASLD practice guidelines: evaluation of the patient for liver transplantation[J].Hepatology, 2008,41(6):1407-1432.

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