体育锻炼、氧化应激、炎症与2型糖尿病

潘永华

（海军广州赤岗离职干部休养所门诊部，广东 广州 510000）

体育锻炼、氧化应激、炎症与2型糖尿病

潘永华

（海军广州赤岗离职干部休养所门诊部，广东 广州 510000）

目前随着生活方式的改变和能量的过多摄入，肥胖和2型糖尿病的发病率明显增加。氧化应激和炎症是2型糖尿病的重要发病机制之一。体育锻炼作为一个自然的抗炎和抗氧化剂能够改善胰岛素抵抗，降低2型糖尿病的发病率和病死率。体育锻炼的抗炎和抗氧化机制可能与降低体内CRP、IL-6和TNF-α等炎症因子水平有关。进一步研究体育锻炼的抗炎和抗氧化机制，对预防2型糖尿病的发生、发展具有重要意义。

体育锻炼；氧化应激；炎症；2型糖尿病

在过去的30多年中，由于不健康的生活方式和过多的能量摄入，导致肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的患病率明显增加。许多研究表明低强度的体力活动和日常能量消耗的减少会导致腹部脂肪的堆积，进而激活人体内的氧化应激和炎性反应。氧化应激和炎症已证明与2型糖尿病患者胰岛素抵抗的产生以及微血管和大血管并发症的发生、发展密切相关。研究显示，积极锻炼可以改善胰岛素抵抗，降低2型糖尿病的发病率和病死率[1]。本文就氧化应激和炎症对2型糖尿病发病机制的影响以及规律性体育锻炼作为一个自然的抗炎和抗氧化剂对预防2型糖尿以及并发症的发生、发展的研究进展加以综述。

1 氧化应激与2型糖尿病

氧化是指分子失去电子的化学过程，同时产生高度反应的自由基，包括一些活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。这些活性物质作为有氧代谢的自然产物可以活化多种信号转导过程中的级联反应，影响细胞吞噬、血管舒张和中性粒细胞功能。ROS的增多或者抗氧化剂的减少会导致氧化应激，而氧化应激与包括2型糖尿病在内的多种疾病的发病有关[2]。

研究表明，细胞内和细胞外葡萄糖浓度的升高会引起氧化应激，对2型糖尿病及其并发症的发生、发展产生影响[3]。糖尿病氧化应激的主要来源包括葡萄糖的自动氧化、线粒体产生过多的ROS、非酶糖化和多元醇通路。在多元醇通路中，醛糖还原酶通过辅酶NADPH的作用将葡萄糖转变为山梨醇。NAPDH是生成内源性抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）的必须物，由于糖尿病患者醛糖还原酶消耗过多的辅酶NADPH，导致GSH生成减少，从而加重氧化应激[4]。糖尿病氧化应激产生的其他机制还包括线粒体的电子转移，研究证实细胞内葡萄糖水平的升高会增加线粒体有氧呼吸过程的电子转移，从而产生更多的ROS[4,5]。同时，糖尿病患者代谢紊乱导致体内氧化还原失衡，影响还原反应敏感性蛋白（例如蛋白激酶Cε），增加线粒体ROS的生成。另外，晚期糖基化终末产物能激活NADPH氧化酶，使ROS的生成增多。另外有研究发现，倍增的Wnt信号通路会刺激线粒体产生过多的ROS[6]。线粒体ROS水平的升高会损害DNA、膜蛋白和膜脂肪，开放线粒体转换孔（MPTP），增加线粒体内促凋亡蛋白（如细胞色素C）的释放，导致细胞凋亡。线粒体呼吸链中产生的ROS已经被证实是TNF-α和IL-1激活NF-κB通路的第二信使[5]。

尽管多数研究显示糖尿病ROS主要来源于线粒体，但是ROS还有其他的重要来源。例如，葡萄糖刺激并通过NADPH氧化酶催化产生的过氧化物、由黄嘌呤氧化酶催化产生的过氧化物[7]。有研究发现，脂肪氧合酶在酶促反应中也会产生大量自由基。脂肪氧化酶的代谢产物，尤其是12（S）羟廿碳四烯酸和15（S） 羟廿碳四烯酸，可以促进动脉粥样硬化，与包括糖尿病在内的多种疾病的发病有关[8]。非线粒体来源的ROS还包括环氧化酶（COX）。促炎因子可以通过NADPH氧化酶的激活和ROS的生成来诱导COX2的表达。葡萄糖水平的升高能够诱导内皮来源的血管收缩剂前列腺素的生成，提示COX2在糖尿病血管炎中起重要作用。有证据表明氧化应激对COX表达有重要影响，COX的表达还与血糖浓度有关[9]。ROS另外一个来源是细胞色素p-450单胺氧化酶，与糖尿病患者肝脏损伤有关。通过对ob/ob小鼠和雄性肥胖Zuker大鼠以及糖尿病患者的研究，发现血液中细胞色素氧化酶CYP2E1的表达明显增加，CYP2E1能够产生大量的自由基，导致脂质过氧化，引起肝脏疾病，包括非酒精性脂肪肝炎[10]。

ROS可以激活许多应激敏感性激酶，引起胰岛素抵抗。活化的激酶能够上调并激活NF-κB并激活蛋白-1（AP-1），进而激活JNK并抑制INK，增加促炎因子基因的表达。

2 炎症与2型糖尿病

目前研究认为炎症是糖尿病及其并发症发生、发展的关键因素之一。高血糖引起的氧化应激促进炎症的发展，造成内皮细胞损伤，微血管通透性增加，增加促炎因子（如TNF-α，IL-6和IL-1β）的释放，导致胰岛素敏感性降低，引起糖尿病及并发症[11]。

研究发现，肥胖和2型糖尿病患者的脂肪组织有单核细胞浸润，提示有慢性炎症存在[12]。脂肪细胞和浸润的巨噬细胞，分泌TNF-α、IL-6、抵抗素、脂肪酶、促酰化蛋白（ASP）、纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）和血管紧张素原等促炎/促血栓生成因子，引起动脉粥样硬化和胰岛素抵抗。脂肪细胞也分泌脂联素等脂肪细胞因子，脂联素与胰岛素敏感性和抗动脉粥样硬化有关，内脏脂肪堆积可以降低脂联素水平。另外，某些肌肉细胞分泌的肌肉细胞因子也影响胰岛敏感性和炎症反应。

脂肪细胞分泌的促炎因子通过NF-κB和JNK通路发挥作用。促炎因子的增加，使2型糖尿病产生脂代谢紊乱，并影响胰岛β细胞的功能和存活。

3 氧化应激、炎症级联反应与2型糖尿病

从上述讨论中，我们发现炎症和氧化应激之间存在着紧密联系，可能存在氧化应激、炎症级联反应（OIC）。根据Lamb和Goldstein的研究表明，OIC通过正反馈来调节和保持免疫介质与代谢系统之间的平衡[13]。在这些级联反应中，来自免疫系统、脂肪组织、线粒体介导/激活的应激敏感性酶（如jNK、蛋白激酶C、促分裂原活化蛋白激酶、IKK-b），可以增加促炎介质（如TNF-α，IL-6和单核细胞趋化蛋白-1）的表达。OIC活化的酶与胰岛素抵抗的发展、β细胞功能衰竭和血管功能障碍有关。因此，调节代谢和免疫过程中的OIC，可以提高葡萄糖代谢、胰岛素敏感性和改善血管功能，从而延缓2型糖尿病的发展。

4 规律性锻炼对2型糖尿病的抗氧化和抗炎作用

4.1 规律性锻炼对2型糖尿病的抗氧化作用

为了保持体内氧化还原平衡，细胞内形成了非常复杂的酶和非酶的抗氧化系统，保护机体免受自由基损伤。酶类抗氧化剂包括GLPx，CAT，SOD，HO-1，NAD（P）H醌氧化还原酶-1（NQO-1），硫氧还原蛋白等。非酶抗氧化剂包括维生素E、维生素C和醇抗氧化物等。有研究发现长期锻炼能够增加组织和细胞对氧化应激的抵抗，减少组织和细胞的氧化性损伤。在健康老年人中，经过规律性体育锻炼后，内在的抗氧化能力增加，脂质过氧化减少[14]。锻炼也能够改善嘌呤的代谢，通过减少肌肉和血浆中嘌呤氧化酶底物的来源，减少次黄嘌呤核尿酸的生成。同时，有研究还发现转录因子nf-e2相关因子2（Nrf2）是抗氧化应激的重要转移因子之一[15]。规律性锻炼能够诱导ROS激活Nrf2，增加抗氧化酶（如GPx，GST，and HO-1）的表达。有人通过对糖尿病动物模型ZDF大鼠的研究发现，在经过12周的游泳训练后，ZDF大鼠的改善胰岛素抵抗和糖代谢障碍，得到明显改善，脂质过氧化明显减轻[16]。还有研究发现，规律性锻炼能增加体内NO的生成，增加NO的生物利用度，降低血压和减少血小板的激活，减轻氧化应激。体育锻炼增加eNOS的表达和eNOS丝氨酸的磷酸化使ROS得合成减少，同时对抗氧化酶的表达产生影响[17]。低强度的运动还能增加Cu/Zn-SOD蛋白的生成。中等强度的有氧运动能减少脂质过氧化，同时增加2型糖尿病患者GSH水平和过氧化氢酶活性。

当然，上述保护作用都发生在适量运动的状态下，过度的剧烈运动会导致损伤。因为，在剧烈运动时，血流动力学发生改变，机体的氧耗量增多，代谢增加，会打破自由基与抗氧化剂之间的平衡，耗氧的增加会产生大量的ROS[18]。尽管剧烈运动可以引起ROS生成增加，但是规律性锻炼引起的轻微性氧化应激可以使机体逐渐使用并减轻氧化应激造成的损伤。适应性反应，不仅与锻炼的强度有关，还与自身状况（如年龄）有关，以及锻炼科目的有关。

4.2 规律性运动对2型糖尿病的抗炎作用

研究表明，规律性体育锻炼能够减低体内CRP、IL-6和TNF-α的水平，同时增加IL-4和IL-10等抗炎物质的水平[19]。规律性锻炼，能增加脂联素的表达，改善胰岛素抵抗，延缓2型糖尿病的发展。研究显示生活方式的改变包括饮食控制和体育锻炼，能够减少炎症的发生。2型糖尿病胰岛出现淀粉沉积、纤维化和胰岛细胞死亡增加与炎症反应有关。有研究表明，锻炼能改善机体的胰岛素敏感性并保护胰岛功能，同时还表明锻炼能减少促炎因子IL-6和TNF-α在胰腺的积聚，从而减少胰岛的炎症。

5 结论与展望

2型糖尿病、心血管疾病、大肠癌、乳腺癌和痴呆等疾病都是与久坐的生活方式有关，进一步研究锻炼对机体的影响机制非常重要。氧化应激和炎症与2型糖尿病的发病机制有密切关系。规律性体育锻炼能够减低体内CRP、IL-6和TNF-α水平，同时还能增加抗炎因子（如脂联素、IL-4和IL-10）的水平，对2型糖尿病患者有抗氧化和抗炎作用。因此，规律性锻炼可以作为2型糖尿病和并发症的重要辅助治疗方法。然而，体育锻炼对炎症反应通路和氧化应激级联反应的影响机制仍不十分清楚，需进一步研究。同时，对不同的糖尿病患者制定不同强度、不同类型的锻炼方式也需要进一步细化研究。

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