乳腺MRI在评价乳腺癌新辅助化疗疗效中的应用

姜蕾

北京医院放射科，北京 100730

乳腺癌新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NCT）亦称术前化疗（preoperative chemotherapy）或初始化疗（primary chemotherapy）。最初是对局部晚期乳腺癌患者在手术治疗前进行的全身系统性的细胞毒性药物治疗，目前已扩展至肿瘤体积较大的可手术的乳腺癌患者可降低肿瘤TNM分期，从而达到保乳手术治疗的目的，再加上术后巩固化疗，使局部晚期乳腺癌患者的疗效及预后明显改善。新辅助化疗正成为Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌的标准治疗模式。

目前临床评价化疗后残存肿瘤的传统方法有触诊、乳腺钼靶X线检查和超声。研究证实，新辅助化疗后触诊判断肿瘤残存与病理的符合率仅为47%[1]。钼靶X线检查虽比临床触诊更敏感，但存在以下问题：高腺体密度影响其对病灶范围作出正确评估；微钙化灶持续存在易被误认为恶性病灶；很难识别肿瘤的多发病灶与多中心病灶。超声结果与实际情况的相关性也很低，与病理的符合率约为66.3%[1]。对化疗后达完全缓解的不可触及的肿瘤，用任何一种传统方法都不能准确判断。增强CT检查也很难准确判断乳腺癌新辅助化疗后残余肿瘤的范围。因此，临床实践中迫切需要一种能无创、准确评价化疗后肿瘤情况的检查方法，以满足乳腺癌综合治疗的发展及术前手术方式选择的需要。

MRI正成为评价乳腺癌新辅助化疗疗效的新工具。继1994年MRI首次应用于经过化疗的25例乳腺癌肿瘤观察后，国内外关于用MRI监测乳腺癌新辅助化疗疗效的研究逐渐增多。其在评价新辅助化疗疗效方面主要有以下优势[2]：①MRI对发现和测量化疗后残留肿块大小的灵敏度高，可鉴别残留组织及化疗后引起的纤维增生或坏死，对预测病理完全缓解的平均灵敏度和特异度分别为42%和89%[3]；②除形态学分析外，MRI功能成像新技术也发挥着很大作用，如磁共振扩散加权成像（diffusionweighted imaging，DWI）、磁共振波谱（MR spectroscopy，MRS）、磁共振灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）等，能在形态学发生变化前反映化疗疗效，从而用于预测未来化疗结束后疗效，以便及时调整化疗方案，采取个性化治疗。现就主要MRI技术及其用于评价新辅助化疗的优劣评述如下。

1 动态增强MRI

动态增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）目前多采用三维容积内插快速扰相梯度回波（gradient echo，GRE）T1WI序列，其有以下特点：①采用超短的TR、TE和较小角度的射频脉冲；②常同时采用多种快速采集技术，如并行采集技术、部分k空间技术、匙孔技术等；③多采用容积内插重建技术，层间可重叠，这样有利于三维重建；④扫描速度快，完成双侧乳腺的三维容积采集时间仅需要数十秒。但在扫描时需要在空间分辨率和时间分辨率之间做一平衡选择。其主要从形态学和时间-信号曲线的变化来反映化疗前后病灶的变化。DCE-MRI已成为评价乳腺病变的重要工具，对新辅助化疗后残余肿瘤范围的诊断与病理组织学诊断有较好的一致性。有文献报道，其预测病理完全缓解的灵敏度和特异度分别为68%和91%[4]，但亦存在高估及低估的情况。

首先，高空间分辨率的DCE-MRI对发现乳腺化疗后残余肿瘤有较高的灵敏度。化疗前境界清楚的肿瘤可能会由于化疗的作用变成肿瘤碎片，DCE-MRI能较准确地显示化疗后碎片状不连续的肿瘤，这对手术切缘的选择非常重要。而对临床完全缓解后不可触及的残存肿瘤，DCE-MRI能较准确地显示病灶的形态和数目，对临床手术方式的选择和预后有重要意义，可避免由于微小病变漏诊造成的复发和转移。Abraham等[5]报道，DCE-MRI对显示乳腺癌化疗后形态变化较准确。化疗后肿瘤缩小有2种方式，一种为向心型缩小，另一种为树枝型缩小。前者易于手术切除及保乳治疗，预后较好；后者行保乳手术时易出现肿瘤残留，预后不佳。李洁等[6]将45例乳腺癌在化疗前后的形态与病理反应性进行比较，认为肿块性残余病变与病理反应性不良有关，非肿块性残余强化与组织学显著反应有关，对4级反应性状态具有提示意义的特征形态包括不规则线样、导管残余强化及树突状、索条状残余强化。

目前乳腺病变的时间-信号强度曲线大致分为3型：Ⅰ型为在动态观察时间内信号强度缓慢持续增加；Ⅱ型为早期明显强化后，中、后期信号强度维持在一个平台水平；Ⅲ型为早期明显强化后，中、后期信号强度明显降低。Ⅰ型多提示良性，Ⅱ型提示可疑恶性，Ⅲ型多提示恶性。近年来乳腺癌化疗后肿瘤的血流动力学改变受到许多研究者的重视。化疗后乳腺癌的DCE-MRI表现不同于未经化疗的乳腺癌，其增强曲线类型在化疗后向Ⅰ型转变，强化速度减低，强化幅度降低，而且这些强化特征在不同的个体存在异质性，推测化疗后肿瘤的血流动力学变化与化疗引起的肿瘤消退有关，可能代表了肿瘤对化疗的不同反应性。动态增强曲线的定量参数可能有助于预测化疗是否有效。Wasser等[7]对新辅助化疗患者的MRI研究表明，化疗后无缓解组在化疗期间对比剂吸收既可增高也可轻度下降，而部分缓解组及完全缓解组对比剂吸收持续下降。化疗后肿瘤缩小25%与分布速率常数（distribution constant rate，Kep）及对比增强程度下降有关，Kep从化疗后第1周即开始下降，而肿瘤明显缩小却在化疗后的第3周才能观察到。因此，肿瘤化疗后对比增强参数的下降在肿瘤明显缩小之前即可观察到，提示化疗药物对血管的作用与对肿瘤细胞的损伤作用是相互独立的两个过程。在肿瘤大小发生明显变化前，如能早期观察到肿瘤血流动力学变化，预测化疗反应及预后，对临床具有重要意义。动态对比增强参数的定量研究对化疗早期鉴别化疗有效与无效很有潜力，有助于临床及时更改治疗方案。

2 DWI

DWI是研究水分子微观运动的成像方法，通过检测组织中水分子的扩散来观察分析组织结构及内部特征。目前多采用平面回波成像技术，为增加扩散的灵敏度而施加的扩散敏感梯度可与任何脉冲序列融合，在乳腺主要采用单次激发自旋回波平面回波成像（spin echo echo-planar imaging，SE-EPI）序列。当施加扩散敏感梯度时，水分子的扩散引起MRI信号衰减。衰减程度依赖于水分子的ADC值（mm2/s）和扩散敏感系数b值（s/mm2）的大小。b值的选择对DWI非常重要，较小的b值得到的图像信噪比较高，但因受血流灌注等因素的影响对水分子扩散运动的检测不敏感；b值越高，对水分子的扩散运动越敏感。因为生物体内的水扩散包括以下两部分：慢速扩散的水分子，即那些结合大分子的水和被细胞膜限在细胞内的水；快速扩散的水分子，多数位于细胞外。细胞内的水分子在扩散中产生的信号明显小于细胞外的水分子，高b值的作用主要是区分这两种结合状态的水，高b值MRI提供更多的慢速扩散水分子的信息。但高b值也带来一些问题，如信噪比低、对周围神经的刺激等，而且实际上太高b值对显示病变并没有多大的益处。因此，目前在1.5T乳腺DWI，b值多取≤1000 s/mm2。

多项研究发现，DWI可通过ADC值的变化对乳腺癌新辅助化疗疗效进行早期监测评估[8-10]。治疗有效的肿瘤在体积缩小的同时，肿瘤细胞由于治疗而坏死，导致细胞密度降低而有更多的空间让水分子扩散，从而出现ADC值升高；而治疗无效的肿瘤体积增大，必定伴有肿瘤细胞增生，细胞密度增高，导致ADC值较治疗前无变化甚至下降，提示ADC值测量可作为判断治疗疗效的手段。DWI检查具有不需增强、检查时间短的优势，检测ADC值用于评估疗效不失为一种快速易行的方法。但由于DWI检查的空间分辨力相对较差，解剖图像质量远不如增强扫描，故难以显示小病灶。

3 MRS

MRS是检测活体内代谢及生化信息的一种无创性检查技术。利用磁共振现象和化学位移作用，进行特定原子核及其化合物的分析。基本原理包括化学位移和自旋耦合两大部分。应用于乳腺的MRS技术主要有1H-MRS和31P-MRS。31PMRS可提供磷酸代谢、细胞能量和细胞间pH值变化等信息。但目前临床研究认为31P-MRS 不如1HMRS敏感。其所需兴趣区的最小采样体积较大，约为8 cm3；且需特殊的硬件，扫描时间长。故目前乳腺MRS多采用1H-MRS。在体MRS的空间定位技术一般分为单体素技术和多体素技术。目前乳腺MRS多为单体素技术，国内尚无关于乳腺MRS多体素技术的报道，国外报道较少。MRS单体素空间定位技术通常是应用3个互相垂直的层面选择脉冲，而采集的为仅与3个层面均相交的体素内的回波信号。目前，临床应用较广泛的在体MRS采用选择点解析波谱( point resolved spectroscopy，PRESS）序列，其运用1个90°脉冲和2个重聚的180°脉冲，产生1个自旋回波，而相应的打击梯度伴随在180°脉冲的两旁。此序列运用重聚相位的180°脉冲，减少信号丢失，信噪比较高，且扫描时间较短。单体素采集优点在于采集时间短，分辨率高。目前的1H-MRS 可检测组织中复合胆碱含量，位于3.2 ppm处。

近年来MRS被用于检测乳腺癌的治疗效果，尤其是新辅助化疗的疗效评价。对化疗前后的MRS进行分析，治疗后胆碱峰降低或消失[11]。Meisamy等[12]的研究显示，MRS复合胆碱峰24 h内降低，化疗无效患者与化疗有效患者的复合胆碱含量变化在化疗后24 h内显著不同，这可能是由于化疗的急性细胞毒性效应和肿瘤细胞增殖受抑制，利用该现象能早期发现化疗方案是否有效。MRS可在化疗全部疗程后通过观察胆碱峰变化而反映化疗效果，也可在化疗早期即检测到化疗效果，其用于评价化疗疗效的灵敏度和特异度有待进一步研究。另外，1H-MRS的重复性和稳定性不及常规动态增强成像，其临床应用不仅受信噪比、检查时间的限制，还受肿瘤大小、位置的影响。

4 PWI

PWI是一种能评估乳腺癌病灶内血流灌注状态的功能成像方法。在团注顺磁性对比剂后，当采用单室模型时认为首过的对比剂仅位于血管内，不向血管外间隙扩散，含有对比剂的毛细血管与周围组织产生磁灵敏度差异，产生强大的微观上的磁敏感梯度，该梯度破坏了自旋质子的相位聚集。当使用对磁敏感效应敏感的序列如GRE序列时，就可发现MRI图像上信号丢失现象。信号强度丢失程度依赖于对比剂的浓度及肿瘤内毛细血管所占的比例。快速成像技术如EPI有足够高的时间分辨率，可准确测量这种团注对比剂造成的组织信号的快速变化。目前常用GRE-EPI T2*WI序列。

有研究[13]发现，与正常组织相比，乳腺癌中的毛细血管数量增多且直径增大，这解释了为什么乳腺癌在T2WI上有更高的磁灵敏度效应。在PWI中，大多数乳腺癌在团注钆喷酸葡胺（gadolinium diethylenetriamine-pentaacid，Gd-DTPA）后呈快速而显著的信号强度下降，常发生在对比剂注射后15～20 s，正好与对比剂到达乳腺毛细血管所需时间相吻合，提示高毛细血管灌注。时间-信号强度曲线显示，乳腺恶性病变较良性病变及周围腺体组织有更大的最大信号强度下降率。利用PWI可监测乳腺癌在新辅助化疗中的血流动力学变化，辅助提供早期判断疗效的信息。在新辅助化疗有效的乳腺癌中，局部癌组织的微血管灌注及血流灌注在化疗后第1周即开始下降，而肿瘤发生明显缩小约在化疗后的第3周才能观察到。因此肿瘤化疗后负性灌注曲线的变化在肿瘤明显缩小前即可观察到，提示化疗药物对血管的作用与对肿瘤细胞的损伤作用是相互独立的两个过程。这对早期观察肿瘤血液动力学变化，从而预测化疗反应及预后有重要意义。

与DCE-T1WI相比，T2*-PWI更大程度地与肿瘤的微血管灌注有关，而DCE-T1WI中病灶的强化与多种因素有关，如肿瘤组织T1值、肿瘤灌注、肿瘤间质结构、毛细血管密度和毛细血管通透性。因此，PWI较DCE-MRI在鉴别良恶性病变方面有更高的特异度。Kvistad等[14]对130例患者进行DCET1WI 和PWI检查，发现PWI的灵敏度和特异度分别为79%、93%，而DCE-MRI的灵敏度和特异度分别为89%、67%。但在评价乳腺癌新辅助化疗疗效方面，T2*-PWI是否比DCE-T1WI更敏感地观察到血液动力学变化，尚须大宗病例研究[15]。

虽然PWI较DCE-MRI有更高的特异度，但由于受扫描范围及图像空间分辨率较差的制约，灵敏度相对较差，尚不能单独应用于乳腺疾病的诊断。对PWI的有关参数进行定量研究也有困难，因为对比剂在到达毛细血管后会迅速通过毛细血管内皮间隙进入细胞外间隙，无法准确计算出局部血容量及平均通过时间。

综上所述，随着乳腺癌治疗理念的更新，新辅助化疗逐渐成为局部进展期乳腺癌的标准治疗模式，这迫切需要一种能及时准确、无创检测化疗疗效的检查方法。MRI在一定程度上满足了这种需要，其多种技术手段如DCE-MRI、DWI、MRS及PWI各有优劣，将这些技术结合起来将对评估乳腺癌新辅助化疗的疗效起更重要的作用。随着乳腺MRI研究逐渐向精细和定量方向发展，其在乳腺癌新辅助化疗疗效的评价中将起举足轻重的作用。

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