乳腺密度与乳腺癌风险

杨帆 孔祥泉

华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科，湖北 武汉 430022

乳腺X线摄影是一个非常有意思的复合体：一方面，其是一个非常标准化的成熟影像成像技术，医学成像领域罕有其他任何一种检查技术能达到其标准化程度；另一方面，不断有大量的新技术和新观点在这一领域出现，围绕这些新技术、新观点的争论，即使是本领域的专家也很难达成共识。有关乳腺密度（breast density，BD）与乳腺癌风险的关系就是一个很具代表性的例子。乳腺密度与乳腺癌风险之间的研究始于放射科医师，但近30年来这一领域的大量研究多出自流行病学家和临床医师，且多发表于临床杂志。这些研究多数认为致密型乳腺是乳腺癌的高风险因子，对此观点，放射学者并不真正完全认可，也没有真正意义上的临床应用。但自2012年美国3个州陆续通过有关乳腺密度相关卫生政策的立法议案后，放射学者的态度正发生明显改变。我国妇女致密型乳腺的比例相对更高，如何正确认识和处理乳腺密度与乳腺癌风险的关系，对我国的临床实践和卫生政策的制定无疑是一个巨大挑战。

1 乳腺密度

乳腺密度通过乳腺X线摄影评估，又称乳腺射线密度（mammographic density，MD）。乳腺主要由2种不同射线密度的成分组成：脂肪（fat）和纤维腺体组织（fibroglandular tissue）。脂肪在乳房X线照片上呈黑色，而纤维腺体组织实际是混合的纤维结缔组织和上皮组织，在X线片上呈灰色或白色。乳腺密度这一概念实质上反映的是乳腺组成成分（breast composition）的变异，通常以乳腺X线片上放射性致密组织所占比例（percent mammographic density，PMD）来表达。

有关乳腺密度的研究始于20世纪60年代，放射学者Wolfe最早提出乳腺X线片上不同的乳腺组织类型（tissue pattern）可能与乳腺癌的发展有关[1]，而后陆续有研究试图证明这种联系[2-5]。但1984年Boyd等[6]回顾性分析了这些研究文献，认为大部分研究都存在方法学问题，致密型乳腺伴随的高乳腺癌风险可能被放大。在临床实践中乳腺癌并不全部起自致密型乳腺，不少妇女的乳腺癌起自其乳腺中相对脂肪含量比较高的区域；乳腺致密程度的区别并不足以改变临床筛选建议，这些都使大部分放射科医师对这方面研究失去了兴趣。

在乳腺X线摄影推广的临床实践中，越来越多的放射科医师认识到乳腺X线成像中致密腺体组织可能会遮盖病变。基于此，美国放射学会在Wolfe分类基础上提出根据组织成分将乳腺X线摄影图像分为4个类型，并将这种分类方法纳入乳腺影像报告和数据系统(Breast Imaging Reporting And Data System，BI-RADS）系统。因此，目前所应用的乳腺密度这一概念及其BI-RADS分级体系，初衷并不是用来说明不同组织成分类型与乳腺癌的关系，而是为了建立一种告知临床医师病变可能在乳腺片上被致密型乳腺遮挡的方式。

2 乳腺密度与乳腺癌风险的相关性研究

尽管在临床工作实践中，很少放射科医师将致密型乳腺作为一个真正的乳腺癌风险因子，但30多年来有关乳腺密度与乳腺癌风险的研究仍层出不穷。这些研究结论多数支持致密型乳腺伴随更高的乳腺癌风险。2007年《新英格兰医学杂志》发表了Boyd等的研究[7], 他们通过选取普查人群中1112配对病例进行3项嵌套病例-对照研究，结果证实了“遮蔽效应”（masking effect）无法完全解释由致密型乳腺带来的5倍乳腺癌风险。尽管放射学者质疑这类研究中乳腺密度测量的可靠性及研究设计存在的可能缺陷[8]，但致密型乳腺的高乳腺癌风险在越来越多的领域被认可已是不争的事实[9]。有极高乳腺密度（＞75%）的妇女在10年内发生乳腺癌的风险是同龄低乳腺密度（＜10%）妇女的4～6倍。根据这样的结果，乳腺密度不仅成为乳腺癌的风险因子，且其风险级别极高，只有年龄和易感基因（如BRCA基因突变）才比其具有更高的风险[10]。

有关乳腺密度与乳腺癌风险相关性的研究，近十几年来也不仅局限于流行病学的统计资料，还扩展到包括遗传学、肿瘤病因学、肿瘤治疗学等多个不同的研究领域。在不少乳腺癌病例中，肿瘤组织恰好位于诊断前数年间乳腺密度较大的区域。有学者认为这强烈预示着致密型组织与乳腺癌风险存在生物学相关性[11]。还有研究者从双生子研究中证明乳腺密度具有遗传学特征[12]。研究者还发现，第1胎生育年龄越大，生育数量越少，以及绝经后激素联合治疗（雌激素和孕激素），都造成乳腺X线摄影中乳腺密度增大。乳腺密度与体质指数（body mass index，BMI）成反比。

虽然将乳腺密度作为独立乳腺癌风险因子被纳入健康保健体系仍不成熟，但在某些领域已证明乳腺密度的监测确实有一定临床意义。国际乳腺癌介入研究（International Breast Cancer Intervention Study，IBIS）报道，接受他莫西芬治疗的患者，其乳腺密度显著降低，乳腺癌风险也同样显著降低；而乳腺密度降低程度小的女性受益也小。因此，研究者推荐女性在接受他莫西芬治疗前应进行乳腺密度的基线测量，并应间隔12～18个月进行后续测量，以评估治疗效应[13]。

3 展望

3.1 全数字乳腺X线成像技术的发展使乳腺密度测量的方法正发生革命性的转变

目前对乳腺密度的研究之所以存在相当大的争议，主要是对这些研究所采用的乳腺密度测量和分级方法的质疑。从乳腺密度测量的方法学来讲，通过二维叠加图像来反映三维物体的密度本身存在原理上的缺陷，同时现有研究中应用最多的BI-RADS的4类腺体实质分型存在相当大的主观性，再加上测量体位不统一（采取头尾位或是内外斜位，还是综合两个体位所见进行评估），这些都使研究中乳腺密度的测量难以令人信服，更难以进行研究结果之间比较。

随着全数字乳腺X线成像设备在全球的逐步普及，数字乳腺断层融合X线成像设备的临床应用，乳腺密度的测量正步入一个新的领域和高度。基于容积的客观测量方法（计算机辅助乳腺密度测量）正逐步取代基于投影面积的主观分级，同时新兴的数字乳腺断层融合X线成像技术还为致密型乳腺腺体结构特征的研究提供了可能，基于乳腺腺体实质结构特征的乳腺密度计算无疑会给乳腺密度评估提供一个崭新的平台。作为这些临床数字乳腺技术的直接应用者，放射科医师也可藉此机遇重新回到乳腺密度研究的核心位置。

3.2 乳腺密度的相关研究开辟了一个新的乳腺癌研究空间

已有研究提示致密型乳腺与乳腺癌的高风险相关，那么能影响乳腺密度的因素很有可能与乳腺癌的发病原因相关。有关乳腺密度的研究，在最近几年中已涉及生物学、遗传学等多个领域，一些研究者致力于探索乳房密度变化的相关遗传变异。有研究指出，已发现12个乳腺癌风险相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点，其中至少3个已被确认与乳房密度变化有关[14]。

对已有乳腺密度与乳腺癌风险相关性研究的另一个主要质疑是迄今为止有些最基本的问题没有阐明，如乳腺致密的生理及病理机制是什么？为什么乳腺密度会随时间而变化（一般情况下乳腺密度会随年龄增大而下降）？致密型乳腺组织的组分有哪些？其如何促发癌症？

乳腺癌细胞多来源于腺体上皮，但最近有关肿瘤生存环境的研究表明，构成肿瘤生存环境的间质成分也有可能是乳腺密度增高的原因。越来越多的证据显示，上皮细胞周围的微环境对癌症的产生起重要作用[15]。上皮细胞增殖、凋亡及分化的分子评估，生长因子和激素刺激下的纤维原细胞分泌物的产生，胶原组分等的分析，对乳腺癌风险的评估可能具有重大意义。典型的致密型乳腺组织由上皮细胞和结缔组织构成（胶原和纤维原细胞），而非致密型组织则大部分由脂肪构成。研究还发现，高密度乳腺组织中的胶原比低密度乳腺组织中的胶原有更快的转换速度[16]。

简而言之，就目前研究结果来看，尚无法确认与乳腺密度增高的主要原因是腺体上皮还是间质组织，抑或两者共同作用。在相关组织成分尚不明晰的状态下，就将乳腺密度作为一种独立的强度较高的乳腺癌风险因子是不妥当的。

3.3 乳腺密度研究的潜在临床应用

乳腺密度的研究对个体化的乳腺普查策略的制订、个体乳腺癌风险的综合评估及个体乳腺癌治疗效果的预测有广泛的临床应用前景。

4 结语

越来越多的研究报道提示乳腺密度与乳腺癌的相关性，极有可能成为一个独立的强风险因子被纳入乳腺癌的风险评估体系。这种相关性可能存在，但放射学者从方法学角度对这些研究的质疑也不容忽视。承认乳腺密度是普通人群中独立的强度较高的乳腺癌危险因素将对卫生保健系统产生极大的影响，尤其在经济方面。因为它可能导致增加普查频率或增加额外形式的检查（如乳腺MRI检查）。在将乳腺密度引入临床应用体系前，尚需进行细致的相关研究，包括乳腺X线成像流程、乳腺密度测量方法、乳腺密度分类及高乳腺密度（致密型乳腺）的标准化定义。 简而言之，必须有一套公认的临床可操作、重复性高的乳腺密度评估方法。全数字乳腺X线成像技术及数字乳腺断层融合X线成像技术的发展为这类研究提供了一个崭新的平台。

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