乳腺导管原位癌临床特点及其影像学诊断价值

张会丽 常才

复旦大学附属肿瘤医院超声科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，早发现、早治疗是防治关键。乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）是局限于一个乳腺导管束内的导管上皮细胞恶性克隆性增生。光学显微镜下未突破基膜，未浸润周围间质是乳腺原位癌的最常见类型，手术治疗可痊愈。本文对其流行病学、发病机制、病理学特点、临床表现及常用的3种影像学检查（X线、MR、超声）的表现和诊断价值进行阐述。

1 DCIS的临床特征

1.1 流行病学

乳腺DCIS的报道始于20世纪30年代[1]，其占乳腺癌的比例：早期0.8%～5.0%，1982年约3.30%，2000年升至25%[2]，2005年为20%～30%[3]。其检出率不断提升，主要得益于X线技术的应用及诊断水平的提高[4]。

1.2 临床表现及病程特点

早期文献报道，仅15%[5]DCIS患者有临床表现及阳性体征，可有乳腺肿块、乳头溢液或溢血、乳房疼痛、乳头炎性改变等。多数患者缺乏临床症状，由影像学检查筛查发现。DCIS患者多为女性，男性少见。男性DCIS与女性相比，分期更晚，发病年龄更大，多表现为乳头后肿块，有乳头溢血。已证实相同病理分级的DCIS患者，性别对预后影响不大[6]。DCIS手术可治愈。Erbas等[7]随访临床上误诊为良性病变而未治疗的DCIS病例，14%～53%在10～15年发展为浸润性癌。

1.3 DCIS的治疗进展

钼靶应用前DCIS并不常见，治疗以乳房全切除为主[8]。20世纪早期乳腺切除术的比例为100%，1982年降至21.95%，1995年单纯局部切除术与局部切除配合放疗的比例上升[3]。早期乳腺全切除作为DCIS的标准治疗模式被多数医师采用，胸壁复发率为1%。目前认为，乳房全切除对于相当一部分病灶较小、单独钼靶发现的DCIS病例来说存在过度治疗。越来越多患者选择单纯局部切除术或局部切除配合放疗，两者5～10年复发率较单纯切除术稍高，但3种治疗方式总生存率的差异无统计学意义[3]。DCIS局部复发的高危因素包括年龄小、核分级高、肿瘤伴间质坏死、边缘受累等[9]。单独局部切除术可用于经严格筛选的DCIS患者，其他保守治疗的患者术后应辅助治疗。对有关术后辅助放疗的有效剂量及其与乳腺癌瘤床的相互激励作用的研究正在进行，目前尚无明确的标准。

2 DCIS病理学相关研究

2.1 病理学分类

传统病理学根据细胞形态将DCIS分为粉刺型（具多形性、常见有丝分裂和管腔内坏死细胞残留）和非粉刺型（实体型、筛状型、乳头型、微乳头型），后者特点为单纯增生性上皮细胞、细胞核单个随机分布，无坏死和有丝分裂。女性患者前者多见，而男性患者乳头状亚型及筛状亚型常见[10]。

有学者根据更细微的病理特征提出新分类法[11]：①Lagios分类：根据胞核分级，分高、中、低级；②Nottingham分类：根据有无细胞坏死，分粉刺型、DCIS伴坏死型和DCIS不伴坏死型；③Van Nuys分类：根据细胞分化及有无坏死，分非高级胞核不伴坏死、非高级胞核伴坏死和高级胞核组。目前国内常用2003年版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）乳腺肿瘤病理学及遗传学分类（根据胞核形态、分裂象、有无伴坏死等）：①高级别：细胞分布均匀，核极性明显，大小一致，轮廓规则，核仁不明显，罕见核分裂象，坏死无或轻微；②中分化：轻至中度多形性核，大小、轮廓和分布有差异，核染色质纤细至粗糙，有小核仁；③低分化：高度多形性，核极性不明显，轮廓和分布不规则，粗糙、块状染色质，核仁明显。但低级别DCIS及非典型性导管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）存在类似基因改变，对两者分界一直存在争议[12]。另外，高分化DCIS基因改变与小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）相似，后者的特征是拷贝数变化平均水平较低，1q及16q染色体物质获益及丢失发生率较高[13]。

2.2 分子分型

目前常用的乳腺癌分子分型由Perou等[14]提出，依据免疫组化雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）/neu、Ki-67比值分为4型：腔面型（ER/PR阳性，其中腔面A型为HER-2阴性；腔面B型为HER-2阳性)，HER-2过表达型（ER阴性、PR阴性、HER-2阳性），基底细胞样型（即三阴性型，ER阴性、PR阴性、HER-2阴性），正常细胞样型（ER阴性/HER-2阴性，CK5/6、CK14、CK17及EGFR阴性）。而DCIS分子分型特点与浸润性导管癌略有不同[15]：前者腔面A型及HER-2过表达型更多见，ER、PR及Ki-67表达更频繁；两者腔面B型比例无明显差异。陈健等[16]对50例DCIS免疫组化结果显示，腔面A型16例（32%），腔面 B型19例（38%），HER-2过表达型13例（26%），基底细胞样型2例（4%），无正常乳腺型。

2.3 发病机制

女性乳腺癌高危因素有年龄、月经情况、激素服用史、家族史等。男性DCIS的高危因素包括可引起高雌激素水平的任何因素（肝硬化、肥胖、前列腺癌用激素治疗、Klinefelter综合征、男性乳房发育症等）、家族史、BRCA2基因突变[10]。正常上皮组织→过度增生→不典型增生→原位癌→浸润性癌是乳腺癌的典型发展过程。随着病变发展，细胞凋亡指数和细胞增殖指数不断升高，肿瘤发生是细胞凋亡与增殖失衡所致。原癌基因HER-2/neu（位于17号染色体q21 区带）与乳腺癌发生、发展密切相关，DCIS中HER-2阳性提示高度复发风险[17]。Ki-67抗体为评估肿瘤细胞增殖活性的标记。关于乳腺癌基因改变的研究主要涉及BRCA1/2、p53等，相关肿瘤促进因子有趋化因子CC、环氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）[18]、CD31、CD34[19]、细胞周期蛋白D1[20]等，EB病毒、牛白血病病毒可能与乳腺癌的发生相关。细胞周期蛋白 D1表达缺失[20]、NES1表达缺失[21]提示复发及转化为浸润性导管癌高风险。

血管生成在DCIS及浸润性导管癌的发展过程（肿瘤局部生长及远处转移）中起重要作用，可能是决定原位癌转变为浸润性癌的重要因子。Guidi等[22]研究61例DCIS病理发现，DCIS间质微血管主要有2种：一种是受累区周围弥散性增加，主要存在于伴显著间质纤维组织增生的粉刺型病灶；另一种占少数，为受累区的微血管套，与组织病理特点不相关。Rice等[23]统计59例DCIS病例发现，微血管计数升高与高级别、广泛坏死、明显导管周围炎症相关。Teo等[24]研究335例DCIS（其中32例治疗后复发）发现，CD34阳性、CD141阳性/血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）阴性可致DCIS周围微血管密度升高。

3 3种常用影像学诊断的进展

3.1 X线

乳腺X线目前仍为检出DCIS的主要手段，表现多样：微钙化常见，还有致密影伴钙化，单纯肿块或不对称致密影。微钙化较具特征性。国外有报道称85%～90%DCIS病灶伴微钙化[25]，X线显示钙化的敏感度达86%[26]。微钙化最大径10～500μm，形态分为：①泥沙样：最大径＜0.5 mm，密度低，边界欠清；②沙砾样：最大径0.5～1.0 mm，密度高，边缘清，钙化点之间可见缝隙；③蠕虫样：弯曲、直线样或分叉样，长度约1 mm；④簇状：钙化数多于5个/cm2。韦金喜等[27]分析钙化形态与病理结果的关系发现，DCIS钙化方式与病理分级高度相关，可用来指导治疗及提示预后。钼靶诊断非钙化型DCIS较困难，缺乏典型的钙化或肿块表现[28]。

3.2 MRI

MRI对DCIS及DCIS伴微浸润的诊断灵敏度高于X线[29]，主要表现为不对称性非肿块样强化，肿块样及斑点状强化为少数，小部分无强化。非肿块样强化形态主要分为段样、导管样、局灶或多灶样、区域性及弥散性强化，段样及导管样强化对DCIS诊断特异性较高。动态增强曲线形态对DCIS的鉴别诊断价值尚不肯定。

另外，MRI对病灶范围估计的准确率较X线及超声高，其优势在于检出多中心性、多灶性病变及获得三维图像[30]，帮助确定手术范围及后续辅助治疗方式，提高病灶手术清除率。由于术前MRI可发现不适宜做乳腺局部切除术的病例，目前作为考虑局部切除术的患者术前评估的一部分。但乳腺MRI亦存在假阳性及高估，有人认为大多数假阳性由良性增生成分造成[31]。

3.3 超声

DCIS的二维超声表现有：肿块型、导管扩张型、单纯微钙化型、片状低回声型，缺乏特征性表现。近年来有关DCIS超声图像特征的研究样本量较小，相对较大的是李娜等[32]的92例DCIS回顾分析，显示肿块型占大多数（67例，72.8%），其余依次为导管扩张型、局部结构紊乱型、单纯微钙化型，且超声表现（结节形态、边界和后方回声）与Van Nuys分级明显相关。通常认为超声对钙化灶显示较差，但Nagashima等[33]研究的73例仅有X线微钙化未触及肿块的DCIS中，54例（74%）超声可发现钙化，其中线状分枝状、段样钙化超声显示率较高。超声有助于发现非钙化型DCIS，且多表现为类似恶性病变的肿块，与病理学特征相关[28]。

临床工作中二维超声鉴别DCIS与增生结节、导管内乳头状瘤通常较困难，需结合临床症状、钼靶及MRI综合分析。相当一部分DCIS病灶合并乳腺病或DCIS成分甚至仅含少许原位癌成分，具典型恶性肿瘤表现的病例十分有限，这使得DCIS超声诊断颇具挑战性。刘赫等[34]对比40例DCIS与30例乳腺增生的超声图像（边界、内部回声、微钙化、后方回声、峰值血流速度、阻力指数及血流分布）发现，微钙化、阻力指数有助于鉴别诊断，但其样本量有限，统计结果准确性尚有待验证。

超声造影用于鉴别乳腺良恶性病变的研究较多，但有效率尚有争议，乳腺恶性病变的超声造影表现缺乏特异性。占金强等[35]对比104例病变术前超声图像与术后病理发现，超声造影微血管显像增强区有原位癌、浸润癌生长旺盛区、乳头状瘤及腺病的小叶增生明显区、纤维腺瘤的生长活跃区、富含血管的间质，未增强区有纤维组织、黏液变、导管扩张。这可能是乳腺病变超声造影鉴别诊断价值远远不及肝病变的原因。

超声光学散射成像用于鉴别乳腺肿瘤良恶性的研究正在进行，此技术主要利用超声光散射双模式成像系统对肿块二维超声信息（部位、大小、形态、边界、内部回声、后方回声有无衰减、纵横比）和光学参数（利用多波段光子检测肿块组织中血红蛋白含量和血氧饱和度分布）综合处理得出综合诊断指数，辅助诊断乳腺肿块良恶性。但对其诊断灵敏度、特异度及其中应用的血红蛋白总量、血氧饱和度分数鉴别良恶性的界值有争议，目前处于试验阶段，不足以应用于临床。

全自动乳腺容积成像（automated breast volume scanner，ABVS）对乳腺肿块显示的画面更细腻、客观，鉴别肿块良恶性价值较肯定，可显示多中心性恶性病灶，辅助术前分期及定位，克服传统二维超声不可重复及主观性强的缺点，有非常好的应用前景。包凌云等[36]通过在71例乳腺微钙化病灶中比较ABVS与常规二维超声对微钙化的显示率，发现无肿块背景下ABVS的微钙化检出率显著高于常规超声，而对肿块内钙化的显示率两者无显著差异。

综上所述，X线、超声及MRI在不同方面各有优势，合理选择应用有助于早期发现乳腺DCIS，进而争取早期治疗。

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