地高辛中毒患者的药学监护

付晓秀，胡爱君，刘 腾，赵志刚

(1.山东省聊城市第二人民医院，山东 聊城 252600;2.首都医科大学附属北京天坛医院，北京 100050)

地高辛是临床常用的强心苷类药物，适用于收缩性心力衰竭、心房纤颤、心室率增快的患者，是目前唯一长期应用不增加心衰患者死亡率的正性肌力药物。但地高辛治疗指数低，安全范围窄，个体差异大，有效量接近中毒量的60%[1]，且是发生药物相互作用最多的10种药物之一，不良反应发生率高达27%[2]。地高辛在老年患者中应用较多，而老年患者对药物的吸收、分布、代谢及排泄能力与正常成年人相比有很大差异，且往往同时患有多种疾病，普遍存在联合用药，容易发生药物相互作用，会对地高辛的血药浓度产生较大影响，发生地高辛中毒的几率显著增加。笔者在此通过临床实际病例，就如何对地高辛中毒患者开展药学监护进行探讨。

1 临床资料

患者，女，80岁，主诉“间断腹痛，伴恶心、纳差10余天”于2012年5月28日收入消化内科。患者10余天来无明显诱因间断出现中上腹隐痛，症状进食后明显、饥饿时好转，与排便无关，伴大便不成形，每2～3天1次，体重下降1 500 g。有食欲减退，少食饱腹感，且偶有反酸、恶心，2 d前饮用牛奶后呕吐，呕吐物为牛奶。自发病以来精神、睡眠、饮食差，小便正常，大便同前，体力下降，体重下降。患者既往患慢性胃炎40年，有心律失常、房颤史，心脏起搏器植入术后，心功能Ⅲ级。无食物、药物过敏史，无吸烟、饮酒史。入院诊断为腹痛待查;慢性胃炎;心功能Ⅲ级、心律失常、心房纤颤、心脏起搏器植入术后。

患者高龄，入院时恶心、呕吐明显，食欲较差，精神状况欠佳，体力、体重明显下降，且有慢性胃炎病史，给予奥美拉唑抑酸，培菲康、整肠生调节肠道菌群，吗丁啉促进胃动力，硫糖铝保护胃黏膜，胺碘酮、卡托普利、美托洛尔、地高辛、螺内酯治疗心律失常以及补液治疗。入院第3天，患者仍诉进食后恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，症状无明显改善。胃镜检查示慢性糜烂性胃炎伴胆汁反流。肿瘤标记物、凝血象、血沉、糖化血红蛋白等均无明显异常，尿素氮(18.4 mmol/L)高于正常，给予盐酸甲氧氯普胺10mg入壶，换用铝碳酸镁咀嚼片保护胃黏膜。6月2日凌晨2:10患者突然出现谵妄、胡言乱语等中枢神经系统症状，急查血氨结果显示19mmol/L，处于正常范围，无肝性脑病征兆。临床药师早交班时提出患者可能存在地高辛中毒现象，医师采纳。遂查地高辛血药浓度，大于4 ng/mL，远远超出地高辛安全治疗浓度范围0.8～2.0 ng/mL。明确了患者出现恶心、呕吐、腹痛及中枢神经系统症状的原因，立即停用地高辛，给予中长链脂肪乳注射液250mL、复方氨基酸双肽注射液250mL静脉滴注补充能量;给予15%氯化钾10mL，维持患者体内电解质平衡，密切观察患者恶心、呕吐症状有无好转，严密监测地高辛血药浓度变化。

患者心功能较差，给予利尿剂氢氯噻嗪片25mg、每日1次，螺内酯片20mg、每日1次减轻心脏前负荷;抗心律失常药胺碘酮片200mg、每日2次，ACEI类卡托普利片 12.5mg、每日 2次和β－受体阻滞剂美托洛尔片12.5mg、每日2次改善心功能状况;为缓解患者胸闷、喘憋、呼吸困难等症状，给予单硝酸异山梨酯注射液20 mg、每日1次，二羟丙茶碱注射液 0.5 g、每日1次静脉滴注。追问病史得知，患者既往心律失常、房颤，且有慢性胃炎病史40余年，两年来规律服用地高辛0.125mg、每日1次，胺碘酮200mg、每日2次，卡托普利25mg、每日1次，美托洛尔25mg、每日2次，螺内酯20mg、每日2次，奥美拉唑20mg、每日1次，多潘立酮10mg、每日3次。半月前患者自行将地高辛剂量增加到0.25mg、每日 1 次。

明确诊断地高辛中毒并停服地高辛第2天，患者恶心、呕吐症状好转，精神状态好转，停药第5天患者食量明显增加，恶心、呕吐症状消失，查地高辛血药浓度2.1 ng/mL，仍稍高于安全范围，继续停药观察;停药第8天，患者恶心、呕吐症状完全消失，食量恢复至原来状态，喘憋症状得以改善。由于利尿剂使用不当，患者入院第10天血清钾浓度降至3.4mmol/L，遂加用氯化钾缓释片 0.1 g、每日 3次，隔日血钾浓度上升至 4.7 mmol/L，于 6月12日复查地高辛血药浓度1.4mmol/L，已降至安全治疗范围。鉴于患者心功能较差，开始小剂量加用地高辛0.125mg、每日1次，并严密监测地高辛血药浓度，密切观察患者状态。

2 药学监护过程

2.1 地高辛中毒的判断

目前，我国尚未统一地高辛血清治疗窗浓度范围。《中华人民共和国药典·临床用药须知》2005年版、2010年版均规定为0.50 ～ 2.00 μg/L[3]。Rathore等[4]研究表明，地高辛血药浓度与病死率密切相关，当地高辛血药浓度为 0.5 ～0.8 ng/mL，0.9 ～1.1 ng/mL及＞1.2 ng/mL时，患者病死率依次升高，推荐地高辛最佳血药浓度范围是0.5～0.8 ng/mL。目前循证医学研究认为，理想的地高辛血药浓度为 0.7～1.2μg/L，绝不能超过1.3 g/L，当地高辛浓度大于1.2μg/L将会升高患者的病死率[5]。我院执行的地高辛安全有效范围是0.8～2.0 ng/mL。

王君萍等[6]分析1 201例次地高辛血药浓度监测结果，其中230 例血药浓度 ＞2.0μg/L，占 19.15%。孙成春等[7]监测 2 200 例次结果分析亦显示，高于上限者(2.0 μg/L)315 例(14.3%)，其中163例(51.7%)发生中毒反应，中毒的主要症状为恶心、呕吐、食欲不振等消化系统症状以及室性期前收缩、室性传导阻滞等心律失常症状，个别患者出现中枢神经系统症状。本例患者恶心、呕吐、腹痛10余天，入院后给予抑酸、补液等治疗后，症状亦无明显改善，且出现一过性谵妄(排除血氨异常)，地高辛血药浓度大于4.0μg/L，明显超出地高辛安全治疗范围，因此可判定为地高辛中毒。

2.2 地高辛中毒原因分析

2.2.1 患者年龄及性别

老年人服用地高辛后容易在体内蓄积，导致血药浓度过高。鲁玉珍等[8]分析268例地高辛血药浓度分布百分率与不同年龄阶段的关系发现，70岁患者中有6.7%的血药浓度高于4.0 ng/mL，中毒百分率明显比 50岁(2.1μg/L)以下和50～70岁(3.1μg/L)年龄段的患者增加(P＜0.05)。老年患者服用地高辛导致中毒的主要原因为，地高辛被吸收后约有50%与骨骼肌结合，而老年人骨骼肌明显减少，因此地高辛的表观分布容积小于年轻人;老年人组织中Na+，K+－ATP酶减少，从而使机体对地高辛的敏感性增强，易发生中毒反应[9];老年人肝血流量减少，肝功能异常，使地高辛代谢能力降低。因此，老年人尤其超过70岁的老年患者，应慎重使用地高辛，并同时监测地高辛血药浓度，根据临床症状和血药浓度的改变，相应地调整药物剂量，以减少不良反应的发生。

分析发现，女性患者更易发生地高辛中毒。Rathore等[10]的研究表明，心衰治疗效果存在性别差异。女性患者心衰控制效果低于男性，因服用地高辛的致死率高于男性，差异有统计学显著性(P=0.014)。可能的原因有，女性的肌肉组织含量比男性少，导致血中游离地高辛浓度增大，造成地高辛中毒;女性的交感神经系统的紧张性明显比男性高，迷走神经的兴奋性也可能是造成地高辛中毒的原因;女性体内的雌激素水平增高可增强地高辛的作用，导致中毒症状的发生。

2.2.2 联合用药

此病例为高龄患者，既往心律失常、房颤、心脏起搏器植入术后，且有慢性胃炎病史，两年来规律服用地高辛、胺碘酮、卡托普利、美托洛尔、螺内酯、奥美拉唑、多潘立酮，同时联用7种药物。药物间的相互作用不容忽视，应查阅各种药物的说明书及相关资料。

胺碘酮是一种广谱抗心律失常药，可延长动作电位时程和有效不应期，临床上常与地高辛联用治疗慢性心力衰竭(CHF)合并房颤。胺碘酮可将地高辛从组织中置换出来，且可降低地高辛的肾脏及非肾脏清除率，使地高辛血药浓度增加70%[11]，且能增加治疗2 d后成年人血清中地高辛的含量。此外，高龄患者应用胺碘酮时可使甲状腺功能下降，地高辛清除率降低，而心肌敏感性升高，易发生洋地黄中毒，因此联用胺碘酮时应减少地高辛常用量的35% ～50%，有必要进行临床和心电图监测，并监测二者的血药浓度[12]。保钾利尿药螺内酯是临床最常与地高辛联用的药物之一，由于它能抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的肾脏清除，可使地高辛半衰期(t1/2)延长，血药浓度增加2～3倍，因此两药联用时地高辛用量应减半，并进行血药浓度监测[11]。血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利，对于慢性心功能不全患者可以起到强心、利尿、扩张血管和心脏重建等作用，因此常与地高辛联合使用。当患者服用地高辛0.25mg/d时，卡托普利可使地高辛的血药浓度升高29.6%[12]。两药联用时，应适当调整地高辛剂量，而β受体拮抗剂美托洛尔对地高辛的血药浓度无影响，可与地高辛联合使用。

由于此例患者既往有慢性胃炎史，一直规律服用多潘立酮和奥美拉唑。其中多潘立酮为外周多巴胺受体拮抗剂，能促进胃排空，增强胃及小肠的运动，导致地高辛与小肠黏膜的接触时间减少，地高辛的吸收减少，生物利用度降低。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，为消化系统疾病的常用药，由于其可显著提高胃内pH，抑制地高辛被胃酸破坏，使地高辛的生物利用度增大，血药浓度升高。

综上所述，该患者所服用的7种药物中，胺碘酮、螺内酯、卡托普利、奥美拉唑均可使地高辛的血药浓度升高，多潘立酮可使地高辛的血药浓度降低，美托洛尔对地高辛的血药浓度无影响，故地高辛与胺碘酮、螺内酯、卡托普利、奥美拉唑的相互作用是导致该患者地高辛中毒的重要原因。因此，临床药师尤其应加强高龄患者地高辛与其他药物相互作用方面的药学监护工作。

2.2.3 患者用药剂量

陈燕等[13]研究地高辛血清浓度的临床相关因素时发现，0.25 mg/d剂量组的平均地高辛血药浓度高于0.125mg/d剂量组，且 2 ng/mL以上的比例(17%)高于 0.125 mg/d剂量组(5%)，随着剂量的增加，出现地高辛中毒的几率显著增加。此例患者既往规律服用地高辛0.125mg/d，半月前自觉症状控制不佳，自行加量至0.25mg/d，出现恶心、呕吐、腹痛等消化系统症状，导致地高辛中毒反应的发生。地高辛低剂量、低浓度可显著减少老年心衰患者的病死率和中毒发生率，而低剂量是低血药浓度的重要保障。

2.2.4 患者心、肾功能状态

该患者为慢性心力衰竭患者，心功能Ⅲ级，心脏泵血功能下降，肾素－血管紧张素－醛固酮系统和交感－肾上腺髓质系统被激活，血液中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，外周血管收缩，机体血流代偿性再分布，肝、肾血流量和骨骼肌等外周组织血流量显著减少，地高辛的表观分布容积减小，导致地高辛在血液中蓄积，血药浓度升高。此外，心功能不全患者心肌细胞供血、供氧不足，自律性增强，对洋地黄的敏感性增强。地高辛中毒患者中有50%患有肺心病和冠状动脉粥样硬化性心脏病[14]，提示受损心肌对地高辛的耐受性降低，地高辛中毒的潜在危险增加。

地高辛主要以原型经肾脏排泄，经尿排出量约为用药量的70%，血浆消除半衰期平均为36 h。肾功能不全时地高辛的肾脏清除率下降，血浆消除半衰期可延长至80～120 h，且心衰患者的心功能水平会使肾血管收缩，肾血流减少，肾小球滤过率下降，导致地高辛经肾排泄障碍，血药浓度升高。

3 地高辛中毒的治疗策略

发现患者地高辛中毒时，采取的首要措施为停药或减量，其次应分析可能引起地高辛中毒的原因，去除地高辛中毒的影响因素，改善患者的中毒症状，纠正水电解质紊乱尤其是低钾状态，改善患者心脏供血、供氧及肾功能状况。此例患者地高辛中毒的原因之一是与胺碘酮、螺内酯、卡托普利等的相互作用，但患者心功能状态较差，若将联用药物一起停用，将对患者造成不利后果，因此采取了单独停用地高辛的处理策略。停药8 d后，患者恶心、呕吐等消化系统症状消失，地高辛的血药浓度降至1.4μg/L，开始小剂量加用地高辛0.125mg/d，并严密监测患者心肾功能、电解质水平，定期监测地高辛血药浓度。

由于地高辛安全范围窄、治疗指数低，建议老年人或心肾功能较差的患者降低服药剂量，宜从每日0.062 5mg开始，病情急重患者可先口服负荷量(地高辛0.125～0.25mg)1次，后再改为维持量，但日剂量不宜超过0.125mg[15]。地高辛能与多种药物发生药效学、药动学相互作用，因此临床用药时应适当调整地高辛剂量，或调整服药时间间隔，或改用其他剂型、其他种类的药物。临床药师应充分发挥自身专业优势，对服用地高辛的患者进行有效的药学监护，避免或减少地高辛中毒事件的发生。

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