糖尿病视网膜病变早期的多焦视网膜电图改变的研究进展

钟鑫 杭伟奇 李强 张富文

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的微血管并发症之一,在西方国家已成为首要的致盲病。视力和荧光素眼底血管造影是DR的常规检查,但视力检查只能反映视网膜黄斑区中心凹的主观视功能,荧光素血管造影也只是形态学方面的检查[1],所以需要新的客观的视功能检测方法以使检查更加精确。多焦视网膜电图(multifocal electroretinogram,mf-ERG)正满足了这一需求,mf-ERG的使用,为DR早期病理改变的检测带来了新方向。目前,关于DR早期的mf-ERG改变及其意义的研究很多,各家的看法并未完全统一,更多的研究也仍在进行中,本文就其研究进展做一简要的综述。

1 糖尿病视网膜病变

DR是指糖尿病患者因高血糖致全身各组织器官的微血管发生病变,毛细血管的周细胞坏死,随后内皮细胞变薄,内屏障功能受损,血管内的液体成分由管内渗出到组织中,造成视网膜病变和功能障碍。长期的高血糖是发生视网膜病变的决定因素[2]。

DR的早期病理改变大多认为是微血管的变化,但近年来的研究发现糖尿病患者在视网膜病变发生特征性微血管改变之前就已经出现了神经元的变化,主要表现为视网膜内层神经细胞数目减少、神经节细胞凋亡等[3,4]。

2 多焦视网膜电图的原理与起源

mf-ERG主要通过计算机控制的刺激器,运用伪随机二元m序列环,以多个六边形的模式重叠进行闪光,在同一时间内刺激视网膜后极部的多个部位,刺激野是以黄斑中心凹为中心的后极部约30o[5,6]。将其所得的混合反应信号通过角膜电极记录经放大器放大后输入计算机,再通过快速Walsh转换后便可分离提取各刺激部位的波形,得到由视网膜各部位的反应振幅构成的立体地形图,进而直观地定量地分析视网膜各区域的功能[7]。因此,mf-ERG可对视网膜的多个区域进行同一刺激条件下同时记录到的电图分析[8]。

Horiguchi等[9]用两种谷氨酸盐选择性地抑制视网膜内某些细胞的反应,比较mf-ERG和全视野ERG成分的改变,发现mf-ERG一阶kernel反应以ON和OFF双极细胞的反应为主,二阶kernel反应以视网膜内层细胞的反应为主。谭浅等[10]认为一阶反应中N1波与全视野ERG视锥细胞a波成分一致,而P1波则包括视锥细胞的b波及振荡电位的成分。目前认为,二阶反应起源于内层视网膜细胞,而DR首先引起视网膜内层的微循环功能障碍,故二阶反应可能比一阶反应更有针对性。

关于mf-ERG的起源存在较大的争论。全视野ERG的大部分反应起源于外层视网膜,其中α波起源于光感受器细胞的内节,b波起源于双极细胞和Müller胶质细胞。而通过对mf-ERG的研究,认为P1波可能起源于内层视网膜,N1波可能起源于外层视网膜[11]。

3 正常mf-ERG的特征

特征:1、电位呈同心环分布,以黄斑为中心,周边部波的振幅密度逐渐缩小。Nagatomo等[12]检测了20只正常眼的mf-ERG一阶kernel反应发现,N1波和P1波的振幅在中心凹最大,随着离心率的增加而减弱,P1波变异最大的也在中心凹。2、电位分布不对称,各个象限的电位并不完全相同。3、三维立体图像在黄斑区形成一个高峰,在生理盲点处呈一弱的反应区[13]。

4 糖尿病视网膜病变的mf-ERG改变

mf-ERG适用于DR的原因:首先,DR通常只限于视网膜后极部,而mf-ERG主要检测局部视网膜(后极部)的功能。其次,DR主要由视网膜毛细血管内层双极细胞胞体的缺失导致,而mf-ERG正由此处产生反应,这也是mf-ERG对糖尿病视网膜检测的解剖学基础。

众多关于DR早期mf-ERG特征的研究结果显示,糖尿病患者在视网膜出现病变前,mf-ERG就已经发生变化,并随着病情的进展而进一步改变。李志坚等[14]研究DR早期mf-ERG的特点,发现病变受累区域多发生在黄斑部,功能上的改变早于形态学的变化。糖尿病患者在未出现眼底改变时,各个象限的视网膜外层已严重受累,但由于不同的研究所采用的指标与分析方法不尽相同,因此得出的反应DR早期的敏感指标也不同。

Fortune等[15]发现尚未出现视网膜病变的糖尿病患者P1波的潜伏期已延长,认为P1波的潜伏期是检测视网膜局部功能异常的敏感指标。龚铠等[16]的研究也发现,P1波的潜伏期在1-5环均显著延迟,而振幅的改变则集中在1-3环,表明潜伏期比振幅更易受影响。 mf-ERG的潜伏期对DR初期或尚无DR的糖尿病是一个很好的指标,它能用于评价DR进展的危害程度,并检测治疗的疗效[17,18]。Abdelkader的研究也显示,未出现DR时,一阶kernel反应的潜伏期已显著延迟,且各研究对象间的个体差异小,而振幅的改变无统计学意义。故认为,潜伏期较振幅能更敏感、更稳定的反映视网膜的早期改变。振幅反映的是视网膜细胞反应强度的总和,只有出现缺失或严重受损时才会出现显著变化[19]。

尽管潜伏期延迟的确切机制并未明确,但缺氧、血液流变的改变以及代谢异常都对其有影响。此外,通过mf-ERG潜伏期的改变观察到1型和2型糖尿病患者视网膜的变化不同。1型糖尿病并发视网膜病变的风险较2型大,其mf-ERG潜伏期的延迟较2型短[17]。因此推测,慢性高血糖促使机体发生适应性改变,习惯性血糖越高,视网膜电图的潜伏期越趋于正常[20]。

王梅等[21]的研究显示,无DR组,mf-ERG以黄斑区振幅的异常变化为主,表现为1-3环P1波的反应密度(反应密度是将反应振幅除以刺激单元面积所得)降低;至DR单纯期,视网膜功能异常的范围增大,如3-5环P1波的潜伏期延长;认为P1波的反应密度为检测DR早期视网膜功能变化的敏感指标。余敏忠等[22]也观测到反应密度较早显示了DR的功能改变,对DR的早期诊断有一定意义。杨影等[23]的研究发现,无DR组的P1波的反应密度明显低于正常组,且与病程呈极显著相关,随着病情的加重,P1、N1 波的反应密度呈下降趋势,潜伏期也进一步延长。较P1波而言,N1波的反应密度是诊断早期DR的敏感指数,并能预测DR的发生、发展,判断病情的严重程度。

Seeliger等[24]在视网膜色素变性的mf-ERG也发现反应密度比潜伏期更敏感,其结果提示反应密度和潜伏期可能反映不同病变时期病理生理机制的转变。张洁等[25]进一步指出振幅密度对反映视细胞功能更为敏感,而潜伏期则可能与视网膜缺血的关系相对密切。康立华等[26]发现,未出现DR前,mf-ERG以反应密度的改变为主,早期DR一阶反应核局部反应增高,可能与糖尿病早期视网膜局部血流异常增加有关。严良等[27]的研究表明,早期糖尿病眼一阶kernel反应潜伏期的延迟较振幅下降更为敏感,潜伏期的延迟多出现在后极部的4-5环,即黄斑部的周边区域;而当糖尿病患者中心视力尚正常时,代表黄斑中心凹反应的一阶kernel反应P1波的反应密度已明显下降,中心凹周围感光细胞的反应能力可能已有所下降,认为潜伏期改变不如反应密度改变明显,这与余敏忠等[22]的研究结果一致。

4 总结与展望

糖尿病视网膜病变的早期,mf-ERG的多项指标均已发生变化。潜伏期的延迟较振幅的下降明显,由于潜伏期与振幅在视网膜的定位并不一致,故在评价视网膜功能时,潜伏期是一种独立的、不同于振幅的检测指标[27]。因此,潜伏期可作为DR检测的独立指标。但潜伏期的改变不如反应密度改变明显,故反应密度可作为检测DR早期视网膜功能改变的敏感指标。

近年来,DR的发病率呈显著上升趋势,随着糖尿病患病时间的增加,其发病率也递增。DR对视力的影响及其眼部的危害已不容小视,给人们日常生活带来的困扰愈加严重。因此,DR的早期诊断和及时治疗显得尤为重要。临床上,除了常规的检查和眼底荧光血管造影外,mf-ERG为DR的早期检测提供了新的客观而精确的方法[28]。作为一种新的工具,mf-ERG体现了其独特的优势,高频刺激、快速运算、自动分析等特点都明显优于传统的全视网膜电图。虽然,关于mf-ERG的N1波、P1波的解剖基础及其所反映的功能等原理未能得到确切的阐释,但波形的反应密度和潜伏期均在病变早期就已有所改变。mf-ERG的这些改变为DR早期的诊断提供参考,能定性定量的监测视网膜病变的进展情况并判断疗效和预后,对DR的诊治具有极为重要的意义。因此,mf-ERG检查应更广泛的应用于临床上对DR等疾病的诊疗之中。

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