准分子激光原位磨镶术后干眼研究进展

周春阳 谢艾芮 陈婕 何清 胡缘

干眼(Dry eye disease,DED) 是眼科常见病,国际干眼研究学会(International Dry Eye Work Shop,DEWS)将其定义为“由泪液、眼表等多因素致病,以干涩不舒、视觉困扰、泪膜不稳定等症状为表现,伴随泪液渗透压的增加和眼表炎症,可能对眼表带来潜在损害的综合症”[1]。DED的症状表现不一,可表现很轻微到十分严重的眼部刺激症状、畏光和视力损害。

准分子激光原位磨镶术(laser in situ keratomileusis,LASIK)是安全有效、选择性的屈光矫正手术[2],DED是LASIK术后最常见的并发症[3],多达95%的患者在术后表现出不同程度的干眼[4]。 虽然术后早期大多数病人会表现出短暂的干眼,但少部分会转变为慢性过程的,较为严重的,必须加以充分治疗的DED。为提高对于LASIK术后干眼的认识,并进行积极防治,本文从流行病学情况、病理生理学研究、干眼危险因素、临床治疗等方面将近年来LASIK术后干眼的研究进展进行综述。

1 流行病学研究

因术前长期佩戴角膜接触镜、及用眼习惯不良,LASIK术前病人中干眼也相当普遍。研究发现,约38～75%拟行LASIK术的患者有干眼表现[5-6]。

LASIK术后,大部分患者会表现出干眼症状,尤其是在术后早期[4,7-10]。在术后即刻,95%的患者会表述出各种形式的干眼症状[4];而术后1月,高达60%的患者表现有干眼症状[4-8].在术后的早期1-2月,DED的症状达到顶峰,其后,大多数病人在术后6-12月症状逐渐得到改善。

干眼严重影响LASIK术后患者的生活质量,干眼症状是LASIK术后患者主要的主诉[11-13]。干眼是LASIK术后患者不能耐受和转诊的主要原因,两份独立研究结果一致表明,从外院来诊的LASIK术后患者,大约30%就诊原因为干眼[14-15]。

2 病理生理学研究

DED发病机制复杂,是多因素致病性疾病。泪腺腺体和眼表构成功能复合体,共同维持泪膜和眼表微环境的稳定[16],尤其是角膜的感觉神经和与支配泪腺腺体的自主神经相互作用、共同参与调节泪液的分泌和成分。任何破坏上述作用的因素,都可能导致泪液分泌障碍和泪膜渗透压的增加,从而引起眼表炎症和上皮细胞的凋亡。

目前,有多种关于LASIK术后干眼的病理生理机制的观点,主要的观点认为是由于LASIK术医源性的角膜神经末梢破坏。LASIK术中掀开角膜瓣以及准分子激光对角膜基质的切削,同时破坏了密集的基底膜下神经纤维和基质层的神经纤维。制作角膜瓣时,自动角膜板层刀以及飞秒激光的负压吸引环对结膜杯状细胞的直接破坏,也是导致LASIK术后干眼的原因之一[17-20]。LASIK术后炎症也可能是导致术后干眼的原因[8]。角膜神经末梢周围的炎症,可通过压迫或其它作用引起疼痛等刺激,另一方面,炎症也会加重术前就已存在的干眼症状,并通过细胞活素介导影响泪液质量从而破坏泪膜的稳定。研究表明眼表干燥与眼表的慢性炎症密切相关,在泪膜和结膜上皮均能检出炎性细胞因子[21]。LASIK术后炎症扩散,可能导致整个眼表的炎症,从而引起和加重干眼。最后,LASIK激光切削,使角膜中央曲率变平,改变角膜形态,影响眼睑与眼表的紧密贴合,从而导致瞬目时泪液的分布[3,22]。在LASIK角膜瓣上有时能见到的角膜上皮铁线也反映了角膜表面泪液流动学的变化[23]。

3 危险因素和术前处理

在术前找出并处理LASIK术后严重干眼症状的危险因素,是改善患者术后舒适度和提高手术效果的关键一环。在LASIK术前,应该对患者进行系统规范的术前检查,包括干眼症状的筛查和眼表的详细检查。检查要素中尤其应该包括泪河宽度、泪膜破裂时间、Schirmer试验、角膜点染以及有无眼睑疾患。虽然目前没有单一明确的指标能诊断DED,但越来越多的证据表明泪液渗透压的测定能反映干眼的严重程度,也可对LASIK术后干眼风险进行评判[24-25]。

干眼的症状包括眼部干涩、异物感、眼部刺激症状和视疲劳等。应该告诉患者术后早期干眼症状可能加重,并且可能会有持续较长时间的术后干眼症状,使患者能对术后干眼症状能够有所心理预期。

术前发现的与干眼相关的眼表问题,应该在术前积极进行处理。回顾性研究证实,在术前积极给予干眼相关眼表问题处理的患者,相较于术前未作相应处理的患者,其术后干眼症状为轻[26];建议术前病人使用眼表润滑剂,LASIK术前干眼高风险患者,更应常规运用,并应观察其治疗效果;泪点栓也可适当运用,以减慢泪液引流速度;环孢霉素和皮质类固醇眼液也可用于治疗引起DED的炎症因素[27];睑缘疾患也应积极诊断和处理。对术前存在的相关问题进行正确的处理,能有效提高泪膜稳定性,保证眼表健康,从而确保术前检查准确性和术后视觉效果。

对于每个手术个体而言,没有能够预测其术后干眼严重与否的手段,但是术前就已经存在干眼症状是LASIK术后持续更长时间更严重的干眼、术后角膜荧光素着染和角膜知觉恢复延迟的危险因素[3,20,28-30]。 其它术后干眼的危险因素包括:女性[31,32]、亚裔族群[33]、佩戴角膜接触镜[34]、眼睑异常[35]、糖尿病等[36]。另外,一些研究发现,更高的屈光矫正度数和更深的角膜基质切削会加重LASIK术后干眼[5,31]。

4 LASIK术后的泪膜情况

大量的研究证实,LASIK术后泪液数量与质量都会受到影响,虽然这些研究设计不同,关于干眼的观察指标各异,但都发现存在表明LASIK术后干眼症状加重的客观临床证据。这些观察主要的区别在于术后随访的时间长短,对于术后干眼症状缓解的时间报告结果不一,不过大多数研究认为干眼缓解时间是术后6～12mo。

一项包括58例患者96眼的早期回顾性研究发现,在LASIK术后,泪液基础与反射性分泌均有所减少,BUT也明显变短[3]。该研究同时发现,术前Schirmer试验长短也与LASIK术后干眼严重程度相关[3],但是,该研究只随访了LASIK术后1mo。另外一项包括59例患者115眼,稍长时间术后随访的研究发现,在至少在术后3mo,泪液分泌量仍旧减少,泪膜稳定性仍旧被破坏[37]。

在LASIK术后更长时间随访的观察中,结果更是多样。有研究发现,直到术后6mo,泪液分泌仍然减少,泪膜稳定性仍然较差,并且泪液渗透压升高[22]。一个远视LASIK术后的观察发现,在术后3mo,泪膜的容量仍然偏少,直至术后6mo时,才恢复到术前水平[32]。另一研究发现,以非侵袭性的泪膜检查方法发现,LASIK术后泪液分泌和泪膜稳定性没有明显变化,虽然研究者强调在不同的个体间差异很大[38]。

少数研究对LASIK术后观察随访了9mo。一项前瞻性研究发现,在LASIK术后早期,结膜杯状细胞密度、泪液分泌、泪膜稳定性均立即受到影响,但在术后3mo得到改善[20]。那些直到LASIK术后9mo仍有干眼问题的患者,其术前Schirmer试验结果降低是术后干眼持续的预测指标之一;术后干眼症状缓解的患者,其术后3mo和9mo的BUT观测结果,也比术后慢性DED患者相应观测结果得到明显改善[20]。另一小规模的回顾性研究发现,LASIK术后9mo,泪液分泌慢慢恢复到术前相应水平[34]。

一项回顾性对照研究比较了19例LASIK术后角膜瓣点状上皮缺损与19例LASIK术后角膜上皮完整的患者,发现在术后1,3,6mo通过Schirmer 试验证实,其泪液分泌量在两组之间无明显区别。由于二者之间实际的泪液分泌量没有区别,研究者推断角膜上皮的点状缺损应该与神经营养性角膜上皮病变有关[39,40]。

5 LASIK术后角膜知觉

健康的角膜感觉功能是保证眼表-泪腺功能复合体发挥正常作用的条件之一。支配眼表感觉的传入感觉神经纤维来源于三叉神经眼支,它们从周边穿入角膜,并构成密集的基地下神经纤维丛,终末神经末梢长入角膜上皮下[41]。目前认为LASIK制作角膜瓣和准分子激光切削,神经纤维被破坏,角膜感觉神经支配被阻断,是引起LASIK术后干眼的主要原因[21]。

LASIK引起的感觉神经纤维破坏,导致泪液基础性分泌与反射性分泌均有所减少,并减少瞬目频率,损害角膜上皮细胞的神经营养作用[42]。眼表去感觉神经支配,扰乱泪腺功能,并引起眼表刺激症状[8]。角膜知觉减退与泪液分泌量减少和干眼症状密切相关[43]。泪液分泌正常,但依然出现角膜点状上皮缺损的神经营养性角膜上皮病变提示在LASIK术后干眼因素中,角膜去神经支配或许比泪腺泪液分泌量的减少起更主要作用[39,40,44]。

大量报道均表明LASIK术后角膜知觉减退[8,20,31,34,37,42,45-52],但是不同的研究报道的角膜知觉恢复速度明显不同,从术后3w恢复至术前水平[53],到术后12～16mo角膜知觉仍然异常[8,37,54]。部分研究研究结果相近,角膜知觉功能恢复到术前水平大约在术后6～9mo,与术后泪液分泌质与量的恢复差不多同步[20,31,34,52]。

另外,42例76眼的LASIK前瞻性研究,发现角膜切削深度与角膜知觉减退之间没有联系[34,53]。

6 LASIK术后角膜神经形态学改变

活体共聚焦显微镜(In vivo confocal microscopy,IVCM)作为可重复的、非侵袭性的检查手段,可以用于观察活体角膜基底下和基层内的神经纤维。运用IVCM技术,相关研究已发现角膜屈光手术后角膜神经形态学的改变。

术后角膜神经再生方式为,从周边角膜最先开始,然后不断向中央延伸[55]。一些短小的,未连系的角膜神经纤维在术后3mo就可以通过IVCM发现,在术后6mo时,这些神经纤维开始连系在一起[50,56,57]。

一项高度近视LASIK术的前瞻性研究发现,角膜基底下神经纤维密度术后立即下降了82%,其后缓慢恢复,但在术后2年时观察,其密度仍然明显降低[58]。

另一项对LASIK术后进行连续5年IVCM观察的研究发现,角膜基底下神经纤维密度在术后1、2、3年分别降低了51%、35%和34%,在术后5年,角膜基底下神经纤维密度仍较术前水平偏低,虽然差异没有统计学意义[59]。一例LASIK术后15年的病例报道发现,术后15年角膜基底下神经纤维丛仍然在再生修复[60]。虽然角膜基底下神经纤维不断在术后再生,但是在多年后仍能观察到角膜神经形态学的改变,例如神经纤维变细、变弯曲,以及异常的分支[61]。

系统地对角膜基质内神经进行观察发现,术后角膜瓣基质层神经纤维数量立即减少,术后3年观察,角膜瓣基质内神经纤维密度仍明显降低,而后部基质床内神经纤维密度没有异常[62]。

较多研究发现,角膜神经再生与角膜知觉恢复之间没有直接联系[50,56,63,64]。总的来说,角膜知觉在LASIK术后1年内就已基本恢复至术前水平,而此时角膜神经形态仍然异常。但也有一篇报道认为,角膜知觉恢复与角膜神经再生之间存在一定联系[65]。

7 LASIK术后干眼与术后视力

LASIK术后干眼显著影响患者术后对手术的评价和其对手术的满意度[14,15],但有干眼症状的LASIK术后患者术后视力却相当不错。部分研究发现LASIK术前或术后干眼的患者,其视力没有明显影响。LASIK术干眼患者术后早期视力的观察发现,术前就存在干眼症状的患者,术后第1d视力轻微受到影响,但在术后1w就已经恢复[66]。一项回顾性研究比较术前存在干眼和没有干眼的LASIK术后的UCVA和BCVA,发现二者没有差异[28]。

近视、远视LASIK术后慢性干眼均与术后屈光回退有所关联[32,67],但所导致的回退没有明显的临床意义,滴用润滑剂眼液[30]和环孢霉素眼液[68]能够减缓这种由干眼所引起的回退。

8 LASIK手术方法与术后干眼

由于LASIK术后干眼与手术中角膜神经损伤密切相关,LASIK手术技术的改进应该能减轻由于神经损伤说带来的干眼,相关研究结果各有不同。

2001年,美国FDA批准飞秒激光用于LASIK手术的角膜瓣制作,相较于传统的自动角膜板层刀,飞秒激光提供了一个更精确、更安全、更可靠的角膜瓣制作方法[69]。部分研究已经对飞秒激光LASIK术后干眼发生率进行了评估,提出了一些飞秒激光LASIK术能减轻术后干眼体征和症状的证据[70]。但是,通过印迹细胞学测量,发现在术后的前3mo,飞秒激光制作角膜瓣相较传统制瓣方法,对结膜杯状细胞密度影响更大,在术后6mo,飞秒激光制作角膜瓣的LASIK手术结膜杯状细胞密度恢复至术前水平[18]。 该研究者分析,飞秒激光制作角膜瓣的LASIK手术之所以对结膜杯状细胞密度影响更大,与术中更长的负压吸引时间有关[18]。

部分研究对角膜瓣蒂的位置进行了研究,结果不一。其中一项研究发现,在显微角膜板层刀制作角膜瓣中,鼻侧留蒂与上方留蒂比较,干眼体征、干眼症状和角膜知觉减退有明显区别,其中,鼻侧留蒂者干眼症状更少,角膜知觉恢复也更快[71]。而另外一些研究却没有发现这两种不同留蒂方式有任何类似区别[5,72,73]。还有研究使用飞秒激光制作角膜瓣,在上方留蒂与颞侧留蒂之间比较,也没有发现干眼体征和角膜知觉的不同[54]。

有研究发现更宽的角膜蒂,角膜知觉恢复更快[74],但另外的研究发现飞秒激光制瓣蒂的宽窄对角膜知觉、干眼症状等没有影响[75],角膜瓣的厚薄也对角膜知觉和干眼症状没有影响[70,75]。

9 LASIK术后干眼与风湿疾病

因为更严重的术后角膜炎症和角膜溶解的可能性,风湿类疾病患者通常不建议行LASIK手术,同时,这些患者也是LASIK术前术后干眼的高风险人群。

一项对经治疗稳定后的风湿疾病患者LASIK手术的回顾性研究发现,其术后视力恢复良好,没有发生威胁视力的严重并发症。14%的LASIK术眼术后需要再次手术,与另一项证实干眼与屈光回退相关的研究相一致[32,67]。风湿疾病患者LASIK手术后,约有10%的患者会伴随持续的DED[76]。

两个小样本的研究报道了Sjogren's综合症患者行LASIK术的手术结果。两位得到良好控制的Sjogren's综合症患者LASIK术后出现了严重并难于治疗的干眼症,以及屈光回退[77]。另一报道中3例Sjogren's综合症患者LASIK术前术后给予泪点栓塞和/或自身血清滴眼治疗,术后获得良好的视力,患者也对手术效果感到满意[78]。

10 LASIK术后干眼的治疗

大多数LASIK术后干眼患者通过DED常规治疗可以获得不错的疗效。人工泪液是首选治疗,尤其无防腐剂的人工泪液眼液更值得推荐[79]。不过,人工泪液并不能解决所有的问题。

泪点栓塞也可用于LASIK术后,以利于延迟泪液在眼表停留时间。泪点栓塞是DED安全有效,并可逆的的治疗方法[80]。那些持续时间长,泪点栓塞效果不佳的DED患者,可以考虑行热灼泪点闭塞术[81]。

LASIK术后干眼中,泪液质量的变化也是很重要的因素。睑板腺功能障碍会引起眼表不适、导致眼表的炎症,应该积极加以诊断和治疗,保守的治疗方法包括热敷、睑板腺按摩[82]。有的病人通过口服四环素(通常使用多西环素)抗炎也有一定效果[82]。局部使用阿奇霉素眼液也对治疗睑板腺功能障碍有一定作用[83]。

DED往往有炎性成分,抗炎是中到重度干眼的主要治疗[84]。短期局部使用糖皮质激素眼液对干眼有一定治疗作用,但长期使用可能引起高眼压和白内障等副作用。0.05%环孢霉素眼膏局部抗炎安全有效,对于LASIK术后干眼治疗也是有效方法[42]。在DED,这两类眼液能够增加泪液生成、减轻炎症并增加杯状细胞数量[85]。在一随机双盲前瞻性试验中,在术前1mo和直到术后3mo,两组分别使用0.05%环孢霉素A和人工泪液进行对照,环孢霉素A能增加Schirmer试验长度,而两组间干眼症状和视力之间没有差异[68]。

如果上述处理对DED没有奏效,也还有其它的一些治疗选择。自身血清滴眼液是由病人自身血清和无菌生理盐水混合而成。含有生长因子和抗炎因子的自身血清滴眼液,在各种因素导致的DED中均能改善患者的眼部体征和症状[86],同时也在LASIK术后干眼应用中显示是安全有效的[87]。对自身血清滴眼液和人工泪液进行对照的研究中,发现自身血清滴眼液在LASIK术后6mo时能延长BUT,减轻角膜荧光素着染[87]。

另一个干眼治疗的选择是巩膜接触镜。佩戴透氧巩膜接触镜对于LASIK术后干眼能改善患者的舒适度[88]。

局部应用神经生长因子治疗LASIK术后DED已有一定的初步研究。神经上皮生长因子不仅有神经营养作用,也具有免疫调节作用,可以用于LASIK术后神经损伤修复的治疗[89]。

11 LASIK术后干眼的中医治疗

对于DED,中医采用辨证施治,标本兼顾,取得了一定的进展。

中医临床上对DED辨证论治,常见证型包括:肺阴不足、肝肾阴虚、阴虚夹湿等;常用方药包括:百合固金汤、三仁汤合二妙散、六味地黄丸、杞菊地黄丸、二至丸、养阴清肺汤等[91-96]。

治疗方法除辨证论治内服中药外,眼部熏蒸、雾化治疗,针刺治疗也有一定运用[97-98]。

对于LASIK术后干眼,目前有关于中医辨证论治的相关报道。陈一兵等[99]以养阴润肺之加味沙参麦冬汤煎剂内服治疗LASIK术后干眼,比较治疗前、后自觉干眼症状、角膜荧光素钠染色、BUT、泪液分泌试验变化情况,发现加味沙参麦冬汤煎剂内服对于LASIK术后干眼有较好疗效。徐辉等[100]认为LASIK手术所致DED是由于手术损目,风邪乘袭所致,以除风益损汤煎剂内服治疗,发现对术后BUT、泪液分泌试验有明显改善作用,认为除风益损汤可以治疗LASIK术后DED。

12 结语

DED是LASIK术后最常见的并发症,虽然术后大多数病人在早期会表现出短暂的干眼,但少部分会转变为慢性过程的,较为严重的,必须充分治疗的DED。LASIK术后DED主要是因为角膜感觉神经末梢被切断、术后炎症以及角膜曲率变化引起的泪液流动性改变。手术医生术后必须严密监控点状角膜炎体征或更为严重的神经营养性上皮病变的表现,并加以干预。在等待神经再生的同时,治疗包括人工泪液、凝胶以及眼膏,甚至给予泪点栓塞。

LASIK术后DED往往会持续存在,在角膜瓣神经末梢恢复期间,会暂时性加重,患者或许会因此极为不满。如何改善眼表状态,维持泪膜平衡,缓解患者症状,提高视觉质量正是中医药手段可以着手的领域。

13 参考文献

[1] The definition and classification of dry eye disease:report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop[J].Ocul Surf,2007,5(2):75-92.

[2] Sutton GL,Kim P.Laser in situ keratomileusis in 2010-a review[J].Clin Experiment Ophthalmol,2010,38(2):192-210.

[3] Solomon KD,Holzer MP,Sandoval HP,etal.Refractive Surgery Survey 2001[J].J Cataract Refract Surg,2002,28(2):346-355.

[4] Yu EY,Leung A,Rao S,etal.Effect of laser in situ keratomileusis on tear stability[J].Ophthalmology,2000,107(12):2131-2135.

[5] McGhee CN,Orr D,Kidd B,etal.Psychological aspects of excimer laser surgery for myopia:reasons for seeking treatment and patient satisfaction[J].Br J Ophthalmol,1996,80(10):874-879.

[6] De Paiva C,Chen Z,Koch D,etal.The incidence and risk factors for developing dry eye after myopic LASIK[J].Am J Ophthalmol,2006,141(3):438-445.

[7] Melki SA,Azar DT.LASIK complications:etiology,manage-ment,and prevention[J].Surv Ophthalmol,2001,46(2):95-116.

[8] Hovanesian JA,Shah SS,Maloney RK.Symptoms of dry eye and recurrent erosion syndrome after refractive surgery[J].J Cataract Refract Surg,2001,27(4):577-584.

[9] Battat L,Macri A,Dursun D,etal.Effects of laser in situ keratomileusis on tear production,clearance,and the ocular surface[J].Ophthalmology,2001,108(7):1230-1235.

[10] Toda I,Asano-Kato N,Komai-Hori Y,etal.Dry eye after laser in situ keratomileusis[J]. Am J Ophthalmol,2001,132(1):1-7.

[11] 刘怡,孙较军,李英丽,等.准分子激光原位角膜磨镶术后干眼主诉的客观因素分析[J].眼科,2006,15(5):315-317.

[12] Buchholz P,Steeds CS,Stern LS,etal.Utility assessment to measure the impact of dry eye disease[J].Ocul Surf,2006,4(3):155-161.

[13] Brown MM,Brown GC,Brown HC,etal.Value-based medicine,comparative effectiveness,and cost-effectiveness analysis of topical cyclosporine for the treatment of dry eye syndrome[J].Arch Ophthalmol,2009,127(2):146-152.

[14] Levinson BA,Rapuano CJ,Cohen EJ,etal.Referrals to the Wills Eye Institute Cornea Service after laser in situ keratomileusis:reasons for patient dissatisfaction[J].J Cataract Refract Surg,2008,34(1):32-39.

[15] Jabbur NS,Sakatani K,O'Brien TP.Survey of complications and recommendations for management in dissatisfied patients seeking a consultation after refractive surgery[J].J Cataract Refract Surg,2004,30(9):1867-1874.

[16] Stern ME,Beuerman RW,Fox RI,etal.The pathology of dry eye:the interaction between the ocular surface and lacrimal glands[J].Cornea,1998,17(6):584-589.

[17] Shin SY,Lee YJ.Conjunctival changes induced by LASIK suction ring in a rabbit model[J].Ophthalmic Res,2006,38(6):343-349.

[18] Rodriguez AE,Rodriguez-Prats JL,Hamdi IM,etal.Comparison of goblet cell density after femtosecond laser and mechanical microkeratome in LASIK[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2007,48(6):2570-2575.

[19] Rodriguez-Prats JL,Hamdi IM,etal.Effect of suction ring application during LASIK on goblet cell density[J].J Refract Surg,2007,23(6):559-562.

[20] Konomi K,Chen LL,Tarko RS,etal.Preoperative characteristics and a potential mechanism of chronic dry eye after LASIK[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2008,49(1):168-174.

[21] Solomon R,Donnenfeld ED,Perry HD.The effects of LASIK on the ocular surface [J].Ocul Surf,2004,2(1):34-44.

[22] Lee JB,Ryu CH,Kim J,etal.Comparison of tear secretion and tear film instability after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2000,26(9):1326-1331.

[23] Vongthongsri A,Chuck RS,Pepose JS.Corneal iron deposits after laser in situ keratomileusis[J].Am J Ophthalmol,1999,127(1):85-86.

[24] Sullivan BD,Whitmer D,Nichols KK,etal.An objective approach to dry eye disease severity[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2010,51(12):6125-6130.

[25] Suzuki M,Massingale ML,Ye F,etal.Tear osmolarity as a biomarker for dry eye disease severity[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2010,51(9):4557-4561.

[26] Albietz JM,McLennan SG,Lenton LM.Ocular surface management of photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis[J].J Refract Surg,2003,19(6):636-644.

[27] Pflugfelder SC,Maskin SL,Anderson B,etal.A randomized,double-masked,placebo-controlled,multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension,0.5%,and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance[J].Am J Ophthalmol,2004,138(3):444-457.

[28] Toda I,Asano-Kato N,Hori-Komai Y,etal.Laser-assisted in situ keratomileusis for patients with dry eye[J].Arch Ophthalmol,2002,120(8):1024-1028.

[29] Toda I,Kato-Asano N,Hori-Komai Y,etal.Dry eye after LASIK enhancement by flap lifting[J].J Refract Surg,2006,22(4):358-362.

[30] Albietz J,Lenton L,McLennan S.The effect of tear film and ocular surface management on myopic LASIK outcomes[J].Adv Exp Med Biol,2002,506(Pt A):711-717.

[31] Shoja MR,Besharati MR.Dry eye after LASIK for myopia:incidence and risk factors[J].Eur J Ophthalmol,2007,17(1):1-6.

[32] Albietz JM,Lenton LM,McLennan SG.Effect of laser in situ keratomileusis for hyperopia on tear film and ocular surface[J].J Refract Surg,2002,18(2):113-123.

[33] Albietz JM,Lenton LM,McLennan SG.Dry eye after LASIK:comparison of outcomes for Asian and Caucasian eyes[J].Clin Exp Optom,2005,88(2):89-96.

[34] Benitez-del-Castillo JM,del Rio T,Iradier T,etal.Decrease in tear secretion and corneal sensitivity after laser in situ keratomileusis[J].Cornea,2001,20(1):30-32.

[35] Gimbel HV,Basti S,Kaye GB,etal.Experience during the learning curve of laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,1996,22(5):542-550.

[36] Fraunfelder FW,Rich LF.Laser-assisted in situ keratomileusis complications in diabetes mellitus[J].Cornea,2002,21(3):246-248.

[37] Nejima R,Miyata K,Tanabe T,etal.Corneal barrier function,tear film stability,and corneal sensation after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis[J].Am J Ophthalmol,2005,139(1):64-71.

[38] Patel S,Alio JL,Artola A,etal.Tear volume and stability after LASIK[J].J Refract Surg,2007,23(3):290-298.

[39] Wilson SE,Ambrsio R.Laser in situ keratomileusis-induced neurotrophic epitheliopathy[J].Am J Ophthalmol,2001,132(3):405-406.

[40] Wilson S.Laser in situ keratomileusis-induced (presumed) neurotrophic epitheliopathy[J].Ophthalmology,2001,108(6):1082-1087.

[41] He J,Bazan NG,Bazan HE.Mapping the entire human corneal nerve architecture[J]. Exp Eye Res,2010,91(4):513-523.

[42] Ambrosio R,Tervo T,Wilson S.LASIK-associated dry eye and neurotrophic epitheliopathy:pathophysiology and strategies for prevention and treatment[J].J Refract Surg,2008,24(4):396-407.

[43] Lee HK,Lee KS,Kim HC,etal.Nerve growth factor concentration and implications in photorefractive keratectomy vs laser in situ keratomileusis[J].Am J Ophthalmol,2005,139(6):965-971.

[44] Savini G,Barboni P,Zanini M,etal.Ocular surface changes in laser in situ keratomileusis-induced neurotrophic epitheliopathy[J].J Refract Surg,2004,20(6):803-809.

[45] Patel S,Perez-Santonja JJ,Alio JL,etal.Corneal sensitivity and some properties of the tear film after laser in situ keratomileusis[J].J Refract Surg,2001,17(1):17-24.

[46] Michaeli A,Slomovic AR,Sakhichand K,etal.Effect of laser in situ keratomileusis on tear secretion and corneal sensitivity[J].J Refract Surg,2004,20(4):379-383.

[47] Kohlhaas M.Corneal sensation after cataract and refractive surgery[J].J Cataract Refract Surg,1998,24(10):1399-1409.

[48] Kim WS,Kim JS.Change in corneal sensitivity following laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,1999,25(3):368-373.

[49] Nassaralla BA,McLeod SD,Nassaralla JJ Jr.Effect of myopic LASIK on human corneal sensitivity[J].Ophthalmology,2003,110(3):497-502.

[50] Linna TU,Vesaluoma MH,Perez-Santonja JJ,etal.Effect of myopic LASIK on corneal sensitivity and morphology of subbasal nerves[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2000,41(2):393-397.

[51] Kanellopoulos AJ,Pallikaris IG,Donnenfeld ED,etal.Comparison of corneal sensation following photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,1997,23(1):34-38.

[52] Perez-Santonja JJ,Sakla HF,Cardona C,etal.Corneal sensitivity after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis for low myopia[J].Am J Ophthalmol,1999,127(5):497-504.

[53] Chuck RS,Quiros PA,Perez AC,etal.Corneal sensation after laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2000,26(3):337-339.

[54] Mian SI,Shtein RM,Nelson A,etal.Effect of hinge position on corneal sensation and dry eye after laser in situ keratomileusis using a femtosecond laser[J]. J Cataract Refract Surg,2007,33(7):1190-1194.

[55] Kauffmann T,Bodanowitz S,Hesse L,etal.Corneal reinnervation after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis:an in vivo study with a confocal videomicroscope[J].Ger J Ophthalmol,1996,5(6):508-512.

[56] Perez-Gomez I,Efron N.Change to corneal morphology after refractive surgery (myopic laser in situ keratomileusis) as viewed with a confocal microscope[J].Optom Vis Sci,2003,80(10):690-697.

[57] Avunduk AM,Senft CJ,Emerah S,etal.Corneal healing after uncomplicated LASIK and its relationship to refractive changes:a six-month prospective confocal study[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45(5):1334-1339.

[58] Moilanen JA,Holopainen JM,Vesaluoma MH,etal.Corneal recovery after Lasik for high myopia:a 2-year prospective confocal microscopic study[J].Br J Ophthalmol,2008,92(10):1397-1402.

[59] Erie JC,McLaren JW,Hodge DO,etal.Recovery of corneal subbasal nerve density after PRK and LASIK[J].Am J Ophthalmol,2005,140(6):1059-1064.

[60] Kymionis GD,Tsiklis N,Pallikaris AI,etal.Fifteen-year follow-up after LASIK:case report[J]. J Refract Surg,2007,23(9):937-940.

[61] Stachs O,Zhivov A,Kraak R,etal.Structural-functional correlations of corneal innervation after LASIK and penetrating keratoplasty[J].J Refract Surg,2010,26(3):159-167.

[62] Calvillo MP,McLaren JW,Hodge DO,etal.Corneal reinnervation after LASIK:prospective 3-year longitudinal study[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2004,45(11):3991-3996.

[63] Bragheeth MA,Dua HS.Corneal sensation after myopic and hyperopic LASIK:clinical and confocal microscopic study[J].Br J Ophthalmol,2005,89(5):580-585.

[64] Darwish T,Brahma A,O'Donnell C,etal.Subbasal nerve fiber regeneration after LASIK and LASEK assessed by noncontact esthesiometry and in vivo confocal microscopy:prospective study[J].J Cataract Refract Surg,2007,33(9):1515-1521.

[65] Lee SJ,Kim JK,Seo KY,etal.Comparison of corneal nerve regeneration and sensitivity between LASIK and laser epithelial keratomileusis (LASEK) [J].Am J Ophthalmol,2006,141(6):1009-1015.

[66] Tanaka M,Takano Y,Dogru M,etal.Effect of preoperative tear function on early functional visual acuity after laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2004,30(11):2311-2315.

[67] Albietz JM,Lenton LM,McLennan SG.Chronic dry eye and regression after laser in situ keratomileusis for myopia[J].J Cataract Refract Surg,2004,30(3):675-684.

[68] Salib GM,McDonald MB,Smolek M.Safety and efficacy of cyclosporine 0.05% drops versus unpreserved artificial tears in dry-eye patients having laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2006,32(5):772-778.

[69] Salomao MQ,Wilson SE.Femtosecond laser in laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2010,36(6):1024-1032.

[70] Salomao MQ,Ambrosio R,Jr,Wilson SE.Dry eye associated with laser in situ keratomileusis:mechanical microkeratome versus femtosecond laser[J].J Cataract Refract Surg,2009,35(10):1756-1760.

[71] Donnenfeld ED,Solomon K,Perry HD,etal.The effect of hinge position on corneal sensation and dry eye after LASIK[J].Ophthalmology,2003,110(5):1023-1029.

[72] Ghoreishi M,Aidenloo NS,Peyman A,etal.Does hinge position affect dry eye after laser in situ keratomileusis[J].Ophthalmologica,2005,219(5):276-280.

[73] Vroman DT,Sandoval HP,Fernandez de Castro LE,etal.Effect of hinge location on corneal sensation and dry eye after laser in situ keratomileusis for myopia[J].J Cataract Refract Surg,2005,31(10):1881-1887.

[74] Donnenfeld ED,Ehrenhaus M,Solomon R,etal.Effect of hinge width on corneal sensation and dry eye after laser in situ keratomileusis[J].J Cataract Refract Surg,2004,30(4):790-797.

[75] Mian SI,Li AY,Dutta S,Musch DC,etal.Dry eyes and corneal sensation after laser in situ keratomileusis with femtosecond laser flap creation.Effect of hinge position,hinge angle,and flap thickness[J].J Cataract Refract Surg,2009,35(12):2092-2098.

[76] Alio JL,Artola A,Belda JI,etal.LASIK in patients with rheumatic diseases:a pilot study[J].Ophthalmology,2005,112(11):1948-1954.

[77] Liang L,Zhang M,Zou W,etal.Aggravated dry eye after laser in situ keratomileusis in patients with Sjogren syndrome[J].Cornea,2008,27(1):120-123.

[78] Toda I,Asano-Kato N,Hori-Komai Y,etal.Ocular surface treatment before laser in situ keratomileusis in patients with severe dry eye[J].J Refract Surg,2004,20(3):270-275.

[79] Pflugfelder SC,Solomon A,Stern ME.The diagnosis and management of dry eye:a twenty-five-year review[J].Cornea,2000,19(5):644-649.

[80] Baxter SA,Laibson PR.Punctal plugs in the management of dry eyes[J].Ocul Surf,2004,2(4):255-265.

[81] Ohba E,Dogru M,Hosaka E,etal.Surgical punctal occlusion with a high heat-energy releasing cautery device for severe dry eye with recurrent punctal plug extrusion[J].Am J Ophthalmol,2011,151(3):483-487.

[82] Geerling G,Tauber J,Baudouin C,etal.The international workshop on meibomian gland dysfunction:report of the subcommittee on management and treatment of meibomian gland dysfunction[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2011,52(4):2050-2064.

[83] Foulks GN,Borchman D,Yappert M,etal.Topical azithromycin therapy for meibomian gland dysfunction:clinical response and lipid alterations[J].Cornea,2010,29(7):781-788.

[84] Stern M,Pflugfelder S.Inflammation in dry eye[J].Ocular Surf,2004,2(2):124-130.

[85] Avunduk AM,Avunduk MC,Varnell ED,etal.The comparison of efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops on dry eye patients:a clinical and immunocytochemical study[J].Am J Ophthalmol,2003,136(4):593-602.

[86] Kojima T,Higuchi A,Goto E,etal.Autologous serum eye drops for the treatment of dry eye diseases[J].Cornea,2008,27(Suppl 1):25-30.

[87] Noda-Tsuruya T,Asano-Kato N,Toda I,etal.Autologous serum eye drops for dry eye after LASIK[J].J Refract Surg,2006,22(1):61-66.

[88] Segal O,Barkana Y,Hourovitz D,etal.Scleral contact lenses may help where other modalities fail[J].Cornea,2003,22(4):308-310.

[89] Pepose JS,Johnson EM Jr.Is there a role for neurotrophin treatment of the ocular surface following laser in situ keratomileusis (LASIK)[J].Am J Ophthalmol,2005,139(6):1090-1094.

[90] Ghaffariyeh A,Chamacham T.Tricyclic antidepressants:potential therapeutic alternatives for treatment of dry eye symptoms after LASIK[J].J Refract Surg,2008,24(8):770-771.

[91] 陈建峰,冯燕敏.八物汤治疗干眼症的临床观察[J].中国中医眼科杂志,2006,17(3):163.

[92] 张彩霞.郝小波教授辨证治疗干眼症经验介绍[J].新中医,2005,37(4):23-24.

[93] 叶晓群.益气滋阴润目汤治疗干眼症30 例[J].湖南中医杂志,2008,24(5):70-71.

[94] 林静兰.杞菊地黄汤治疗干眼症的临床观察[J].中国中医药指南,2008,6(16):466-467.

[95] 宗诚,高卫萍.辨证论治干眼症72例[J].山东中医杂志,2010,29(1):18-19.

[96] 高卫萍,杨瑛.辨证论治水液缺乏性干眼症的疗效观察[J].中医药信息,2010,27(1):81-82.

[97] 孙林萍.生脉散注射液超声雾化喷眼辅助治疗干眼症160例[J].上海中医药杂志,2007,41(2):20.

[98] 李金颖,刁慧杰.针刺治疗干眼病 34 例[J].上海针灸杂志,2009,28(10):596.

[99] 陈一兵,王炜,麦彩琰.加味沙参麦冬汤治疗准分子激光原位角膜磨镶术后干眼临床观察[J].江西中医学院学报,2006,18(3):35-36.

[100] 徐辉,周小军.除风益损汤治疗准分子激光原位角膜磨镶术后干眼症46例[J].中医杂志,2008,49(10):909.